第十一章__抗感染药.

第十一章抗感染药你知道有哪些名人受感染而死亡的名人吗?1939年11月12日白求恩死于葡萄球菌引起的败血症而死!!(什么是败血症)雪莱(英国诗人):死于肺结核!!(冬天来了,春天还会远吗?)概述:抗感染药是一类能抑制或杀灭（引起感染性疾病）病原微生物的药物。自发现磺胺类药物和青霉素以来，抗感染药物发展很快，在临床各科得到了广泛应用。本章将讨论磺胺类药物、喹诺酮类抗菌药、抗结核病药、抗真菌药、抗病毒药和其他抗菌药。第一节、磺胺类药物:你听过百炎净吗?吃过吗?一、磺胺类药物的发展、结构、命名和分类（一）发展:最早应用于临床的合成抗感染药磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺(磺胺，SN)，最早是合成偶氮染料的中间体，1908年已经被合成，但当时无人注意到它的医疗价值。直到1932年，多马克发现含有磺胺结构片段:百浪多息），可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并次年报告了第一例用百浪多息治疗链球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣。H2NNNH2NSO2NH2百浪多息：体外无效，在机体内经代谢产生对氨基苯磺酰胺才具有抑菌作用H2NSO2NH2对氨基苯磺酰胺，这类药物的药效基团磺胺类药物发展极为迅速，短时间内合成了大量苯磺酰胺衍生物，并进行了抗菌活性的筛选工作。据1950年统计，合成的磺胺类药物已达6000多种，在临床上使用的约有20多种，如磺胺嘧啶、磺胺醋酰钠、磺胺噻唑等。1951~1958年又合成了磺胺甲恶唑、磺胺索嘧啶等溶解度高、毒性较低的药物。（二）结构、命名和分类（熟）磺胺类药物的结构通式如下:HNSO2NHR1R214R1多为H，R2多为杂环，如嘧啶、异恶唑环等，环上取代甲基或甲氧基命名：以对氨基苯磺酰胺为母体进行命名，通常冠以“磺胺”，其后接N1取代基的名称。SO2NHH2NNNSO2NHH2NNOCH3磺胺嘧啶SD（11-4）磺胺甲噁唑SMZ（11-5）H2NSO2NHSNH2NSO2NHCCH3OH2NSO2NHNNOCH3磺胺醋酰SA磺胺噻唑ST磺胺甲氧嘧啶分类：◆根据临床感染部位不同，磺胺药通常分为三大类：局部感染用磺胺肠道感染用磺胺药全身性感染用磺胺药◆根据药物在体内作用时间长短又可分为三类：短效磺胺药如磺胺异恶唑中效磺胺药如磺胺嘧啶SD长效磺胺药如磺胺甲氧嘧啶二、磺胺类药物的理化性质物理性质：一般为白色或微黄色结晶性粉末，无臭、无味。难难溶于水，可溶于丙酮或乙醇；具有一定熔点。（一）磺酰胺基的性质：1、酸性：磺酰胺基上的氢呈酸性，其酸性大小受取代基的影响，如为吸电子的杂环或酰基，酸性增强。H2NSO2NHRH2NSO2NRNa++H2ONaOH临床上常制成钠盐的水溶液供药用由于磺胺类药物的酸性较碳酸H2CO3弱，其钠盐的水溶液易吸收空气中的二氧化碳析出沉淀，因此配制其钠盐注射液的注射用水须煮沸放冷后再用，另外临床使用时避免与酸性药物配伍。（因为钠盐为碱性）2、重金属离子取代反应N1上的氢原子，可被金属离子（如铜、银、钴等）取代，生成不同颜色的难溶性沉淀，可用于鉴别。其铜盐沉淀随取代基R的不同颜色不同，并伴有颜色变化过程。H2NSO2NRH2NSO2NRCu请问SD的铜盐沉淀是什么颜色呢？SMZ呢？你能区别这二个药出来吗？（重点）SD：黄绿色；SMZ：草绿色（二）芳香第一胺的性质1、弱碱性：碱性比苯胺弱，与盐酸形成的盐不稳定。2、自动氧化反应：游离磺胺一般不易发生自动氧化，而其钠盐易发生氧化，氧化产物多为偶氮化合物和氧化偶氮化合物。其钠盐注射液需加0.1%硫代硫酸钠溶液作为抗氧剂，安瓿内充惰性气体N2，应盛于遮光容器内密封保存。3、芳香第一胺反应：重氮化偶合反应，在盐酸酸性中，与亚硝酸钠作用，可进行重氮化反应生成重氮盐，再与碱性β-萘酚偶合生成橙红色偶氮化合物，可作鉴别。4、与芳醛缩合反应：芳香第一胺能与多种芳醛（如香草醛CHO）综合成具有颜色的希夫碱。席夫碱主要是指含有亚胺（－RC=N－）的一类有机化合物，通常希夫碱是由胺和活性羰基缩合而成三、作用机制和构效关系（一）作用机制（重点）磺胺类药物能与细菌生长繁殖所必需的二氢叶酸原料对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，取代PABA与二氢叶酸合成酶结合，使细菌不能合成二氢叶酸，导致细菌生长受阻而产生抑菌作用。因为对氨基苯甲酸离子与磺胺类药物分子中的对氨基苯磺酰胺形状、大小、电荷分布十分近似的缘故。抗菌增效剂（记）是与抗菌药配伍使用后，能增强抗菌药抗菌活性的药物。甲氧苄啶（TMP）是在研究抗疟药的过程中发现的药物，为广谱抗菌药。其作用机制为可逆性地抑制二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸，影响细菌DNA、RNA及蛋白质的合成，从而抑制细菌的生长繁殖。（二）构效关系（熟）1、对氨基苯磺酰胺是药效的基本结构，而且苯环的两个取代基必须互为对位。2、在苯环上的其他位置引入任何基团，或苯环被其他杂环代替时，均可降低或丧失抗菌作用，说明苯环对于这类药物作用的专属性比较高。HNSO2NHR1R2143、芳香第一胺是抗菌活性的必须基团，如N4胺基上的氢被取代，则必须在体内代谢成芳香第一胺才有效。4、N1上的氢单取代活性增加，抑菌作用多较磺胺强。以噻唑、恶唑、嘧啶、吡嗪等五元或六元杂环取代的衍生物具有较好的疗效和较小的毒性。杂环上有取代基时，以甲基、甲氧基最常见。另外，N1上的氢也可被酰基取代，并可形成中性的钠盐，但其中只有被乙酰基取代的磺胺醋酰钠的活性比磺胺高。N1上的氢双取代无抑菌作用。H2NSO2NHSNH2NSO2NHCCH3OH2NSO2NHNNOCH3磺胺醋酰SA磺胺噻唑ST磺胺甲氧嘧啶四、典型药物和抗菌增效剂（一）典型药物磺胺甲噁唑（SMZ）SO2NHH2NNOCH3芳伯氨基磺酰胺基异噁唑环含氮杂环共轭鉴别：1、本品钠盐水溶液与硫酸铜试液作用，产生草绿色铜盐沉淀。2、本品具有芳香第一胺基易被氧化，重氮化后在碱性条件下与β-萘酚偶合，生成橙红色偶氮化合物。稳定性：本品的芳香第一胺基易被氧化，在光线及重金属催化下更易被氧化，颜色变黄并逐渐加深。因此本品贮存时应遮光、密封保存。用途：本品为磺胺类药物，主要用于呼吸道感染、尿路感染、外伤及软组织感染等服用须知:SMZ服用后,在体内的乙酰化率高达50%,乙酰化物溶解底小,在肾小管中易析出结晶,引起肾功能损害,故长期服用,应与NaHco3同服，以碱化尿液，提高乙酰化物溶解度磺胺醋酰钠（SA-Na）SH2NNCH3OOONaH2O芳伯氨基磺酰胺基乙酰基（醋酰）鉴别：1、本品与硫酸铜试液作用，产生蓝绿色沉淀。★2、本品水溶液加醋酸酸化可得到白色磺胺醋酰沉淀，沉淀经滤过、洗涤、干燥后，可测得熔点为180~184℃3、重氮化偶合反应。稳定性：芳香第一胺类化合物，其钠盐水溶液更易被氧化变色，因此配制时需采取防氧化的措旋，贮存时应遮光、密封、在阴凉处保存。用途：常用滴眼液，主要用于治疗结膜炎、沙眼及其他眼部感染。★磺胺嘧啶SO2NHH2NNN嘧啶环性质：1、磺胺嘧啶为两性化合物，可在稀盐酸或氢氧化钠试液、氨试液中溶解。2．磺胺嘧啶结构中有芳伯氨基，显芳香第一胺鉴别反应3．磺胺嘧啶溶于稀氢氧化钠液中，与硫酸酮试液反应，生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色。用途：对脑膜炎双球菌、肺炎链球菌等的抑制作用较强。能透过血脑屏障，可用于预防及治疗流行性脑炎。是流脑的首选药（记）（二）抗菌增效剂甲氧苄啶（TMP）OCH3H3COH3CONNNH2NH2鉴别：本品加稀硫酸溶解后，加碘试液，即生成棕褐色沉淀（你知道是为什么吗）提示：碘是生物碱的沉淀剂，遇到叔胺类会发生沉淀反应！用途：为抗菌增效剂，临床上常与磺胺甲恶唑合用制成复方新诺明★，治疗尿路感染、呼吸道感染、肠道感染、脑膜炎和败血症等。填空：复方新诺明由（）和（）组成第二节、喹诺酮类抗菌药一男性，19岁，诉说：尿频，尿急，尿不尽，尿血，你觉得大概是受到什么感染了呢？有哪些药可以治疗呢喹诺酮类药物的发展1962年美国人发现了第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸，为喹诺酮类抗菌药的发展拉开了序幕。在短短四十余年间，合成了十多万个喹诺酮类化合物，临床常用的有二十多种。特点：抗菌谱广，抗菌活性强，人工合成简单，经济，是一类具有较大潜力的新一代的抗菌药。第一代以萘啶酸、吡咯酸为代表的对革兰氏阴性菌有活性的药物，但抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。第二代以吡哌酸和西诺沙星为代表，虽然仅对革兰氏阴性菌药物显活性但其副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。对尿路及肠道感染也有作用。第三代代表性的药物有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌及支原体、衣原体、军团菌及分枝菌都有明显的抑制作用，易吸收、代谢稳定、组织分布好，适应证扩展到包括泌尿生殖系统、呼吸系统在内的各领域感染，是当前最常用的合成抗菌药。第四代以莫西沙星和加替沙星为代表，是一类将环丙沙星的8位引入甲氧基而得到的衍生物。保留了第三代喹诺酮类药物对革兰阴性菌强大的抗菌作用，增强了抗革兰阳性菌、支原体、衣原体和立克次体的活性，为喹诺酮类抗菌药的临床应用找开了更广阔的空间。吡哌酸：尿路与肠道感染NNNCH3HONNHOO3H2O吡啶环羧基酸性酮基哌嗪环碱性诺氟沙星NNFOHCH3HNOO性质：诺氟沙星分子结构母核为喹啉环，由于3位有羧基，7位有哌嗪基因此具有酸、碱两性，可溶于盐酸或氢氧化钠溶液中。诺氟沙星在室温下较稳定，遇光分解颜色变深。避光保存五年没有变化，日光照射30天可检出三种分解产物，可对病人产生光毒性反应，使用前后均应避光。用途：为第三代喹诺酮类药物，用于敏感菌所致的泌尿道、肠道等感染性疾病，也可用于耳鼻喉、皮肤和软组织的感染。请同学们想想哪个药也会有光化毒反应的氯丙嗪（冬眠灵）请想想服用这类药有什么注意事项呢？可和牛奶，果泣橙一起服用吗？★多种维生素，或其他含铁、锌离子的制剂及含铝或镁的制酸药可减少本品的吸收，建议避免合用，不能避免时在本品服药前2小时，或服药后6小时服用。这类药禁用于18岁以下的人！！为什么呢？影响新生儿关节软骨发育盐酸环丙沙星NFNOHHNOOHClH2O环丙基用途：本品组织中药物浓度分布良好，临床应用较诺氟沙星广，除用于泌尿生殖系统、胃肠道感染外，还可用于治疗流感杆菌、大肠杆菌等引起的呼吸系统感染、骨关节感染和败血症等。氧氟沙星NFNOHNOOOCH3H3C用途：左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋光学异构体，1993年上市，其活性为消旋体的2倍，水溶性是其8倍，更适合制成注射剂。诺氧沙星，环丙沙星，氧氟沙星的结构有哪些特征？第三节、抗结核药物结核病是由结核分枝杆菌引起的一种慢性传染性疾病。机体的各个组织、器官如肺、脑、骨和皮肤等都可被感染，其中以肺结核最为常见。抗结核病药是指能够抑制结核分枝菌、治疗结核病并防止其传播的药物。第一个成功用于临床的是：链霉素抗结核病药分类：抗生素类抗结核病药合成类抗结核病药一、抗生素类抗结核病药抗结核抗生素主要有氨基糖苷类的链霉素、卡那霉素；利福霉素类利福平利福霉素是用链丝菌发酵产生的抗生素，其化学结构为大环内酰胺。天然的利福霉素抗菌作用弱，稳定性差，口服吸收差，其萘环上的乙酰氧基经水解、氧化、还原即得到酚羟基取代的利福霉素，进一步改造其结构，将利福霉素与1-甲基-4-氨基哌嗪成腙得到口服吸收好、抗菌谱广、高效、长效的半合成抗结核病药利福平。以利福平为基础，开发了抑菌作用更强的利福定和利福喷丁。利福平为鲜红色或暗红色的结晶性粉末，无臭，无味；在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。OHOHH3COHNNNONHOCH3CH3CH3OHH3COHH3COH3COOH3COCH3CH3O酚羟基烯希夫碱酰胺键酯键稳定性：不稳定希夫碱：易水解1，4-二萘酚：易被氧化酯键：易水解酰胺键：易水解鉴别：具还原性，可被氧化剂氧化显色如：被亚硝酸氧化，由橙红色变成暗红色用途：临床上主要用于各种结核病，也可用于治疗麻风病。与异烟