第十三章粉体学基础第十四章流变学基础.

第十三章粉体学基础第一节概述粉体学(micromeritics)是研究无数个固体粒子集合体的基本性质及其应用的科学。通常100μm的粒子叫“粉”，容易产生粒子间的相互作用而流动性较差；100μm的粒子叫“粒”，较难产生粒子间的相互作用而流动性较好。单体粒子叫一级粒子（primaryparticles)；聚结粒子叫二级粒子（secondparticle)。粉体的物态特征：①具有与液体相类似的流动性；②具有与气体相类似的压缩性；③具有固体的抗变形能力。粉体学是药剂学的基础理论，对制剂的处方设计、制剂的制备、质量控制、包装等都有重要指导意义。一、粒子径与粒度分布二、粒子形态三、粒子的比表面积第二节粉体粒子的性质一、粒子径与粒度分布粉体的粒子大小也称粒度，含有粒子大小和粒子分布双重含义，是粉体的基础性质。对于一个不规则粒子，其粒子径的测定方法不同，其物理意义不同，测定值也不同。1.几何学粒子径根据几何学尺寸定义的粒子径，一般用显微镜法、库尔特计数法等测定。(1)三轴径：在粒子的平面投影图上测定长径l与短径b，在投影平面的垂直方向测定粒子的厚度h。反映粒子的实际尺寸。（一）粒子径的表示方法几何学粒子径筛分径有效径表面积等价径(2)定向径（投影径）：Feret径(或Green径)：定方向接线径，即一定方向的平行线将粒子的投影面外接时平行线间的距离。Krummbein径：定方向最大径，即在一定方向上分割粒子投影面的最大长度。Martin径：定方向等分径，即一定方向的线将粒子投影面积等份分割时的长度。(3)Heywood径：投影面积圆相当径，即与粒子的投影面积相同圆的直径，常用DH表示。(4)体积等价径（equivalentvolumediameter)：与粒子的体积相同的球体直径，也叫球相当径。用库尔特计数器测得，记作Dv。粒子的体积V=πDv3/6又称细孔通过相当径。当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时，粗细筛孔直径的算术或几何平均值称为筛分经，记作DA。2.筛分径（sievingdiameter）算术平均径DA=(a+b)/2几何平均径DA=(ab)1/2式中，a—粒子通过的粗筛网直径；b—粒子被截留的细筛网直径。粒径的表示方式是（-a+b），即粒径小于a，大于b。粒径相当于在液相中具有相同沉降速度的球形颗粒的直径。该粒经根据Stocks方程计算所得，因此有叫Stocks径，记作DStk.3.有效径（effectdiameter）DStk=18η(ρp-ρ1)·ght·[]1/2式中，ρp，ρ1—分别表示被测粒子与液相的密度；η—液相的粘度；h——等速沉降距离；t—沉降时间。与欲测粒子具有等比表面积的球的直径，记作DSV。采用透过法、吸附法测得比表面积后计算求得。这种方法求得的粒径为平均径，不能求粒度分布。DSV=Ф/SW·ρ式中，SW—比表面积，Ф—粒子的性状系数，球体时Ф=6，其他形状时一般情况下Ф=6.5~8。4.比表面积等价径（equivalentspecificsurfacediameter）粒度分布（particlessizedistribution)表示不同粒径的粒子群在粉体中所分布的情况，反映粒子大小的均匀程度。粒子群的粒度分布可用简单的表格、绘画和函数等形式表示。（二）粒度分布频率分布（frequncysizedistribution）表示与各个粒径相对应得粒子在全粒子群中所占的百分数（微分型）累积分布（cumulativesizedistribution)表示小于（pass）或大于（on）某粒径的粒子在全粒子群中所占的百分数（积分型）。1.频率分布与累积分布百分数的基准可用个数基准（countbasis）、质量基准（massbasis）、面积基准（surfacebasis）、体积基准（volumnbasis）、长度基准（lengthbasis）等表示。表示粒度分布时必须注明测定基准，不同的测定基准，所获得的粒度分布曲线也不一样。不同基准的粒度分布理论上可以互相换算。实际应用较多的是质量和个数基准分布。是指由不同粒径组成的粒子群的平均粒径。中位径是最常用的平均径，也叫中值径，在累积分布中累积值正好为50%所对应的粒子径，常用D50表示。（三）平均粒子径粒径的测定方法与适用范围（四）粒子径的测定方法测定方法粒子经(μm)测定方法粒子经(μm)光学显微镜0.5~电子显微镜0.001~筛分法40~沉降法0.5~200库尔特计数法1~600气体透过法1~100氮气吸附法0.03~1是将粒子放在显微镜下，根据投影像测得粒径的方法，主要测定几何粒径。光学显微镜可以测定微米级的粒径，电子显微镜可以测定纳米级的粒径。测定时应避免粒子间的重叠，以免产生测定的误差。主要测定以个数、面积为基准的粒度分布。1.显微镜法（microscopicmethod）将粒子群混悬于电解质溶液中，隔壁上设有一个细孔，孔两侧各有电极，电极间有一定电压，当粒子通过细孔时，粒子容积排除孔内电解质而电阻发生改变。利用电阻与粒子的体积成正比的关系将电信号换算成粒径，以测定粒径与其分布。测得的是等体积球相当径，粒径分布以个数或体积为基准。混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等可以用本法测定。2.库尔特计数法（coultercountermethod）是液相中混悬的粒子在重力场中恒速沉降时，根据Stocks方程求出粒径的方法。Stocks方程适用于100μm以下的粒径的测定，常用Andreasen吸管法。测得的粒径分布是以重量为基准的。Stocks径的测定方法还有离心法、比浊法、沉淀天平法、光扫描快速粒度测定法等。3.沉降法（sedimentationmethod）是利用粉体的比表面积随粒径的减少而迅速增加的原理，通过粉体层中比表面积的信息与粒径的关系求得平均粒径的方法。可测定100μm的粒子，但不能测定粒度分布。4.比表面积法（specificsurfaceareamethod）是应用最广的测量方法。常用的测定范围在45μm以上。方法：将筛子由粗到细按筛号顺序上下排列，将一定量粉体样品置于最上层中，振动一定时间，称量各个筛号上的粉体重量，求得各筛号上的不同粒径重量百分数，获得以重量为基准的筛分粒径分布及平均粒径。5.筛分法（sievingmethod）筛号与筛号尺寸：筛号常用“目”表示。“目”系指在筛面的25.4mm（1英寸）长度上开有的孔数。如开有30个孔，称30目筛，孔径大小是24.5mm/30再减去筛绳的直径。所用筛绳的直径不同，筛孔大小也不同。因此必须注明筛孔尺寸。各国的标准筛号及筛孔尺寸有所不同，中国药典在R40/3系列规定了药筛的九个筛号。5.筛分法（sievingmethod）系指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的图像。定量描述粒子几何形状的方法：形状指数（shapeindex）和形状系数（shapefactor）。将粒子的各种无因次组合称为形状指数，将立体几何各变量的关系定义为形状系数。二、粒子形态1.球形度（degreeofsphericility）也叫真球度，表示粒子接近球体的程度。某粒子的球形度越接近于1，该粒子越接近于球。（一）形状指数φ=粒子投影面相当径粒子投影最小外接圆直径2.圆形度（degreeofcircularity）：表示粒子的投影面接近于圆的程度。（一）形状指数Φc=πDH/L式中，DH—Heywood径(DH=(4A/π)1/2)；L—粒子的投影周长。将平均粒径为D，体积为Vp，表面积为S的粒子的各种形态系数包括：1.体积形态系数Φv=Vp/D32.表面积形态系数Φs=S/D23.比表面积形态系数Φ=Φs/Φv粒子的比表面积形状系数越接近于6，该粒子越接近于球体或立方体，不对称粒子的比表面积形态系数大于6，常见粒子的比表面积形状系数在6~8范围内。（二）形状系数三、粒子的比表面积（一）比表面积的表示方法粒子的比表面积(specificsurfacearea)的表示方法根据计算基准不同可分为体积比表面积SV和重量比表面积SW。Sw=6/dvs；Sv=6/dvsSw,Sv分别为重量和体积比表面积，为粒子真密度，dvs体积面积平均数径。比表面积是表征粉体中粒子粗细的一种量度，也是表示固体吸附能力的重要参数。可用于计算无孔粒子和高度分散粉末的平均粒径。直接测定粉体比表面积的常用方法有：气体吸附法气体透过法气体透过法只能测粒子外部比表面积，粒子内部空隙的比表面积不能测，因此不适合用于多孔形粒子的比表面积的测定。还有溶液吸附、浸润热、消光、热传导、阳极氧化原理等方法。（二）比表面积的测定方法第三节粉体的密度与空隙率（一）粉体密度的概念粉体的密度系指单位体积粉体的质量。由于粉体的颗粒内部和颗粒间存在空隙，粉体的体积具有不同的含义。粉体的密度根据所指的体积不同分为：真密度、颗粒密度、松密度三种。一、粉体的密度1.真密度（truedensity)ρt是指粉体质量（W）除以不包括颗粒内外空隙的体积（真体积Vt）求得的密度。ρt=w/Vt2.颗粒密度（granuledensity)ρg是指粉体质量除以包括开口细孔与封闭细孔在内的颗粒体积Vg所求得密度。ρg=w/Vg是指粉体质量除以该粉体所占容器的体积V求得的密度，亦称堆密度。填充粉体时，经一定规律振动或轻敲后测得的密度称振实密度（tapdensity）ρbt。3.松密度（bulkdensity)ρbρb=w/Vt若颗粒致密，无细孔和空洞，则ρt=ρg一般：ρt≥ρg＞ρbt≥ρb1.真密度与颗粒粒度的测定：常用的方法是用液体或气体将粉体置换的方法。（1）液浸法：采用加热或减压脱气法测定粉体所排开的液体体积，即为粉体的真体积。当测定颗粒密度时，方法相同，但采用的液体不同，多采用水银或水。（2）压力比较法常用于药品、食品等复杂有机物的测定。（二）粉体密度的测定方法将粉体装入容器中所测得的体积包括粉体真体积、粒子内空隙、粒子间空隙等。测量容器的形状、大小、物料的装填速度及装填方式等均影响粉体体积。不施加外力时所测得的密度为最松松密度，施加外力而使粉体处于最紧充填状态下所测得的密度是最紧松密度。最终振荡体积不变时测得的振实密度即为最紧松密度。2.松密度与振实密度的测定空隙率（porosity）是粉体层中空隙所占有的比率。粒子内孔隙率内=Vg-Vt/Vg=1-g/t粒子间孔隙率间=V-Vg/V=1-b/g总孔隙率总=V-Vt/V=1-b/t二、粉体的空隙率第四节粉体的流动性与充填性粉体的流动性（flowability）与粒子的形状、大小、表面状态、密度、空隙率等有关。对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异以及正常的操作影响很大。粉体的流动包括重力流动、压缩流动、流态化流动等多种形式。一、粉体的流动性静止状态的粉体堆积体自由表面与水平面之间的夹角为休止角，用表示，越小流动性越好。tan=h/r常用的测定方法有注入法、排出法、倾斜角法等，测定方法不同所得数据有所不同，重现性差。粘性粉体或粒径小于100~200μm的粉体粒子间相互作用力较大而流动性差，相应地所测休止角较大。（一）粉体流动性的评价与测定方法1.休止角(angleofrepose)是将物料加入漏斗中，测量全部物料流出所需的时间，即为流出速度。粉体流动性差时可加入100μm的玻璃球助流。流出速度越大，粉体流动性越好。2.流出速度(flowvelocity)C=(ρf-ρ0)/ρf×100%式中，C为压缩度；ρ0为最松密度；ρf为最紧密度。压缩度是粉体流动性的重要指标，其大小反映粉体的凝聚性、松软状态。压缩度20%以下流动性较好。压缩度增大时流动性下降。3.压缩度(compressibility)1.增大粒子大小对于粘附性的粉状粒子进行造粒，以减少粒子间的接触点数，降低粒子间的附着力、凝聚力。2.粒子形态及表面粗糙度球形粒子的光滑表面，能减少接触点数，减少摩