第四十二章四环素类及氯霉素类.

第四十二章四环素类及氯霉素类Tetracyclines&Chloramphenicols四环素类及氯霉素类药物属广谱抗生素，对革兰阳性菌和阴性菌具有快速抑菌作用，对立克次体、支原体和衣原体也具有较强的抑制作用；其中四环素类尚可抑制某些螺旋体和原虫。第一节四环素类●化学结构中均具有菲烷的基本骨架，是酸、碱两性物质，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏，药用其盐酸盐。●本类药物的抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用相似，属快速抑菌药。●药物分类天然品：四环素、土霉素、金霉素、地美环素。半合成品：多西环素、米诺环素、美他环素。【抗菌作用特点】●抗菌活性：米诺环素＞多西环素＞美他环素＞地美环素＞四环素＞土霉素。●由于新型高效抗菌药的不断出现，四环素类药物的不良反应成为突出问题，四环素已不再作为本类药物的首选药。首选多西环素。●土霉素仍可用于治疗肠阿米巴病，疗效优于其他同类药物；对细菌感染很少使用。●金霉素仅保留外用制剂治疗结膜炎和沙眼。第一节四环素类【抗菌机制和耐药机制】●与核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA进入A位，抑制肽链延长和蛋白质合成。●改变细菌细胞膜通透性，使菌体内核苷酸及其他重要成分外漏，抑制细菌DNA复制。●高浓度时具有杀菌作用。第一节四环素类【抗菌机制和耐药机制】●耐药机制①细菌基因表达增强，大量生成核糖体保护蛋白如TetM蛋白。②细菌染色体突变，导致细胞壁的外膜孔蛋白OmpF减少，药物难以进入菌体。③细菌获得四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降低。④细菌产生灭活酶，使药物失活。第一节四环素类【临床应用】四环素类药物仍可作为下述疾病的首选药。●立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病等）；●支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系统感染等）；●衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿等）；●某些螺旋体感染（回归热等）；第一节四环素类【临床应用】●幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡；●肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿、牙龈卟啉单胞菌引起的牙周炎；●鼠疫、布鲁菌病、霍乱。第一节四环素类【抗菌特点】●对革兰阳性菌的抑制作用强于阴性菌，极高浓度时具有杀菌作用。●对革兰阳性菌的作用不如青霉素类和头孢菌素类。●对革兰阴性菌的作用不如氨基糖苷类及氯霉素类。●对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、真菌和病毒无效。四环素第一节四环素类【体内过程】●食物或其他药物中的Fe2+、Ca2+、Mg2+、Al3+等金属离子与四环素络合而减少其吸收。●碱性药、H2受体阻断药、抗酸药降低四环素的溶解度，减少其吸收。第一节四环素类【体内过程】●酸性药物如维生素C促进四环素吸收。●可进入胎儿血循环及乳汁，并可沉积于新形成的牙齿和骨骼中。胆汁中浓度为血药浓度的10～20倍。●20%～55%由肾脏排泄，可用于泌尿系统感染，碱化尿液增加药物排泄。消除t1/2为6～9h。第一节四环素类【不良反应】●局部刺激作用：口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症状。肌内注射刺激性大，禁用。静滴易引起静脉炎。●二重感染：婴儿、老人、体弱者、合用糖皮质激素或抗肿瘤药的病人，使用四环素时易发生。第一节四环素类常见的二重感染：真菌感染多由白假丝酵母菌引起，表现为鹅口疮、肠炎；应立即停药并同时进行抗真菌治疗。假膜性肠炎由四环素耐药的难辨梭状芽胞杆菌感染所致表现为剧烈的腹泻、发热、肠壁坏死、甚至休克死亡；立即停药并口服万古霉素或甲硝唑。第一节四环素类【不良反应】●对骨骼和牙齿生长的影响药物与新形成的骨骼和牙齿中的羟磷灰石晶体结合形成四环素-磷酸钙复合物，造成恒齿永久性棕色色素沉着(俗称牙齿黄染)、牙釉质发育不全；还可抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育。第一节四环素类【不良反应】●其他长期大剂量使用可引起严重肝损伤或加重原有的肾损伤，多见于孕妇特别是肾功能异常的孕妇。偶见过敏反应，并有交叉过敏。也可引起光敏反应和前庭反应如头晕、恶心、呕吐等。●禁忌孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用四环素和其他四环素类药物。第一节四环素类第一节四环素类多西环素●属长效半合成四环素类，是四环素类药物的首选药；抗菌活性比四环素强2～10倍，具有强效、速效、长效的特点；消除t1/2长达12～22h，每日用药1次。●口服吸收良好，不易受食物影响。大部分药物随胆汁进入肠腔排泄，肠道中的药物多以无活性的结合型或络合型存在，很少引起二重感染。第一节四环素类多西环素●少量药物经肾脏排泄，肾功能不良时粪便中药物排泄增多，故肾衰竭时也可使用。●应饭后服用，以大量水送服，服药后保持直立体位30min以上，以避免引起食管炎。静脉注射时，可能出现舌麻木及口腔异味感。易致光敏反应。其他不良反应少于四环素。第一节四环素类米诺环素●口服吸收良好，不易受食物影响。脑脊液中的浓度高于其他四环素类。消除t1/2为11～22h。●抗菌活性强于其他同类药物；此外，对四环素或青霉素类耐药的A群链球菌、B群链球菌、金葡菌和大肠埃希菌对米诺环素仍敏感。第一节四环素类米诺环素●主要用于治疗酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体所致的性传播疾病，以及上述耐药菌引起的感染。●除四环素类共有的不良反应外，米诺环素产生独特的前庭反应，出现恶心、呕吐、眩晕、运动失调等症状；首剂可迅速出现，女性多于男性。用药期间不宜从事高空、驾驶和精密作业。第二节氯霉素1950年发现氯霉素诱发致命性不良反应（抑制骨髓造血机能），其临床应用受到极大限制。氯霉素的右旋体无抗菌活性，但保留毒性；目前，临床使用人工合成的左旋体。第二节氯霉素【抗菌特点】●对革兰阴性菌作用强于阳性菌，属抑菌药；对革兰阳性菌的作用不如青霉素类和四环素类；●对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌具有杀灭作用；●对结核分枝杆菌、真菌和原虫无效。【作用机制】●与细菌核糖体50S亚基的肽酰转移酶作用位点结合，阻止P位肽链的末端羧基与A位氨基酰tRNA的氨基发生反应，阻止肽链延伸，抑制蛋白质合成。●氯霉素的结合位点接近大环内酯类和克林霉素的作用位点；同时应用则相互竞争靶点，产生拮抗作用。第二节氯霉素【耐药性】●细菌可通过突变、接合或转导机制，获得氯霉素耐药基因，但耐药性产生较慢。●耐药菌产生氯霉素转乙酰基酶，使药物失活。●某些革兰阴性菌通过染色体突变，使某些特异性外膜蛋白缺失或减少，造成外膜对氯霉素的通透性降低。第二节氯霉素【体内过程】●口服吸收良好，消除t1/2约2.5h，有效血药浓度可维持6～8h。氯霉素广泛分布于各组织与体液中，脑脊液中的浓度达血药浓度的45%～99%。●体内药物的90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合而失活。代谢产物和10%的原形药物由尿中排泄，亦能在泌尿系统达到有效抗菌浓度。第二节氯霉素【体内过程】●无活性前体药琥珀氯霉素仅供静脉注射使用，在体解释放出氯霉素。琥珀氯霉素在水解前已有20%～30%由肾脏排泄，降低了药物的生物利用度。第二节氯霉素【临床应用】严格掌握适应证，一般不作首选药，用药期间定期检查血象。●耐药菌诱发的严重感染无法使用青霉素类药物的脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染，且病情严重，危机生命。●伤寒应首选氟喹诺酮类或第三代头孢菌素。由于氯霉素成本低廉，某些国家和地区仍用于伤寒。第二节氯霉素【临床应用】●立克次体感染立克次体重度感染的孕妇、8岁以下儿童、四环素类药物过敏者可选用。●其他与其他抗菌药联合使用，治疗腹腔或盆腔的厌氧菌感染。也可作为眼科的局部用药。第二节氯霉素【不良反应】●血液系统毒性①可逆性血细胞减少：较常见，发生率和严重程度与剂量大或疗程长有关。表现为贫血、白细胞减少症或血小板减少症。及时停药可恢复。部分病人可能发展成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血病。第二节氯霉素【不良反应】●血液系统毒性②再生障碍性贫血：发病率与用药量、疗程无关，一次用药亦可发生。发生率低（1/3万），但死亡率很高。多在停药数周或数月后发生。幸存者日后发展为白血病的几率很高。第二节氯霉素【不良反应】●灰婴综合征早产儿和新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，肾排泄功能不完善，对氯霉素解毒能力差，药物剂量过大可致中毒；表现为循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白和发绀，故称灰婴综合征。一般发生于治疗的第2至第9天，症状出现2d内的死亡率可高达40%。第二节氯霉素【不良反应】●其他口服用药时出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状。少数病人有过敏反应（皮疹、药热、血管神经性水肿）、视神经炎、视力障碍等。还可见溶血性贫血（葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者）、二重感染。第二节氯霉素甲砜霉素●以甲砜基取代氯霉素苯环上的硝基形成甲砜霉素，后者具有更高的水溶性和稳定性，口服吸收完全。●甲砜霉素的抗菌谱、抗菌活性与氯霉素相似。与氯霉素之间完全交叉耐药，但是细菌对甲砜霉素的耐药性发展较慢。甲砜霉素●抗菌机制、主要适应证及主要不良反应与氯霉素相同。免疫抑制作用比氯霉素强6倍。●主要用于轻症感染。甲砜霉素对血液系统毒性主要是可逆性血细胞减少，发生率高于氯霉素；但是未见诱发致死性再生障碍性贫血和灰婴综合征的报道。