西尼地平的合成工艺总结

NHH3CCH3NO2OOOOOCilnidipineR1=CH3OCH2CH2R3=PhCH=CHCH2O2NR2=1.硝基苯甲醛法H3COOOR3H3CNH2OOR1R2CHOTMH3COOOR1H3CNH2OOR3R2CHOTM2.硝基苯乙烯基法H3COCHR2OOR3H3CNH2OOR1TMH3COCHR2OOR1H3CNH2OOR3TM3.氨法H3COOOR3H3COOOR1TMCHR2NH3H3COOOR1H3COOOR3TMCHR2NH34.酯化法TMR3OHNHR2R1OOCH3CCOOHCH3TMR1OHNHR2HOOCH3CCOOR3CH3CCH2OCOH2CCH3OCH2CH2OHPhCH=CHCH2OHOOOOOOOPhNO2CHONH3OOOONO2OOPhNH2TM12345乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(4)在装有搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和温度计的500mL三颈烧瓶中加入乙二醇单甲醚(79mL，1mol)和乙胺(0．5mL)，搅拌，加热至75-80℃，滴加双烯酮(84g，1mol)，保温反应3h，减压蒸馏收集110-117℃/1.87kPa馏分，得无色透明液体乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(4)(152g，95.0%)。1将乙二醇单甲醚150mL(1.91mo1)，三乙胺0.6mL(0.045mo1)投入反应瓶，缓慢升温至70-75℃，滴加双乙烯酮147mL(1.91mo1)，滴毕，继续保温搅拌反应3h，减压蒸馏，收集120-140℃/15mmHg之馏份，得无色透明液体255mL(267.8g、1.68mo1)，收率87.7%。2乙酰乙酸肉桂酯(5)在与上述相同的装置中加入肉桂醇(134g，1mo1)和乙胺(1mL)，如上操作至保温反应3h，TLC跟踪反应[展开剂：甲苯-乙酸乙酯(10：1)]。减压蒸除低沸点物，得乙酰乙酸肉桂酯(5)(209.4g，95.6%)。直接投入下步反应。1将肉桂醇75mL(0.5mo1)和三乙胺0.3mL投入反应瓶中，搅拌下升温至70-75℃，滴加双乙烯酮46.8mL(0.6mo1)，滴毕，继续保温反应3h，TLC法监测反应终点，反应毕减压蒸除低沸物，得棕黄色油状物约120mL，收率为89.6%，HPLC确证产品纯度为99.5%。22-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(2)在装有电动搅拌器的250mL反应瓶中加入乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(4)(80g，0.5mo1)，冰盐浴冷却，搅拌下缓慢加入硫酸(1mL)，混匀后加入间硝基苯甲醛(75.5g，0.5mo1)，室温搅拌反应6h，析出晶体，放置过夜。抽滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(2)(113.7g，77.6%)，mp：66-67℃(文献：66-68℃)。1向反应瓶中投入乙酰乙酸甲氧基乙基酯210mL(0.5mo1)，搅拌下冰水浴降温至0-5℃，保持此温度滴加浓硫酸11.2mL，滴毕，加入间硝基苯甲醛105g(0.7mo1)，搅拌至溶解，撤去冰浴，并加入无水乙醇，搅匀后，过滤，干燥后得白色磷片状固体121g(0.4mo1)，HPLC确证产品纯度为99.5%，收率58.6%，mp：64-66℃。23-氨基-2-丁烯酸肉桂酯(3)在装有电动搅拌器、温度计的烧瓶中加入乙酰乙酸肉桂酯(5)(43.6g，0.2mo1)，于5℃以下搅拌通氨气，控制内温不超过10℃，反应6h，加入适量无水乙醇，搅拌至溶，于冰箱中冷却析晶，抽滤，滤饼真空干燥，淡黄色针状晶体3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯(3)(36.5g，84%)，mp：34-36℃。1将乙酰乙酸肉桂醇酯150mL，投入反应瓶中，搅拌下降温至0-5℃并通入干燥氨气，TLC监测反应终点，反应毕，向反应混合物中加入无水乙醇150mL，充分搅拌，微升温使固体溶解，冷却析晶，低温过滤，干燥，得3-氨基巴豆酸肉桂醇酯159.4g(0.73mo1)，mp：33-35℃，HPLC确证产品纯度为99.5%，收率73%。2乙酰乙酸肉桂酯(100g,0.458mol)溶于无水乙醇(50mL)中，搅拌下降温至0-5℃并通入干燥氨气3h，保温(0-5℃)6h，减压抽除未反应的氨气，冷却过夜，过滤得得3-氨基巴豆酸肉桂醇酯78.6g，收率78.9%。5乙酰乙酸肉桂酯(100g,0.458mol)溶于无水甲醇(80mL)中，搅拌下降温至0-5℃并通入干燥氨气3h，保温(0-5℃)6h，减压抽除未反应的氨气，冷却过夜，过滤得得3-氨基巴豆酸肉桂醇酯82.5g，收率82.8%。5乙酰乙酸肉桂酯(100g,0.458mol)溶于无水正丙醇(45mL)中，搅拌下降温至0-5℃并通入干燥氨气3h，保温(0-5℃)6h，减压抽除未反应的氨气，冷却过夜，过滤得得3-氨基巴豆酸肉桂醇酯75.2g，收率75.5%。5西尼地平(1)在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的三颈烧瓶中加入2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(2)(58.6g，0.2mo1)和3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯(3)(43.4g，0.2mo1)，于110-120℃搅拌反应3h，加入无水乙醇(50mL)、活性炭(0.5g)，加热回流20min，趁热过滤，于冰箱中冷却析晶。抽滤，滤饼干燥得西尼地平(1)(83.7g，85%)，mp：106-108℃。1将3-氨基巴豆酸肉桂醇酯70g(0.343mo1)和2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸甲氧基乙基酯100g(0.342mo1)投入反应瓶，搅拌下缓慢升温至120℃反应3h，停止反应，向反应瓶中加入无水乙醇200mL，活性炭2g，加热回流15min，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤，干燥得粗品102g，收率60.6%，HPLC确证产品纯度为98.5%，mp：105-108℃。2将上述粗品102g，无水乙醇250mL，投入圆底烧瓶中，升温至回流，待固体全部溶解后，降温冷却析晶，过滤，干燥得西尼地平原料药之成品81.7g，HPLC确证产品纯度为99.5%，收率80.1%，mp：106-107℃(文献mp：106-107℃)。2将3-氨基巴豆酸肉桂醇酯35.8g(0.165mo1)、无水乙醇(176mL)和2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸甲氧基乙基酯44g(0.15mo1)投入反应瓶中，回流3h，冷却过夜，过滤，冷无水乙醇洗涤，无水乙醇(130mL)重结晶得西尼地平精品，为淡黄色晶体，重量为47.8g，收率64.7%，mp：108-110℃(分解)；mp109.5℃。5将3-氨基巴豆酸肉桂醇酯35.8g(0.165mo1)、无水甲醇(200mL)和2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸甲氧基乙基酯44g(0.15mo1)投入反应瓶中，回流3h，冷却过夜，过滤，冷无水甲醇洗涤，无水甲醇(130mL)重结晶得西尼地平精品，为淡黄色晶体，重量为48.7g，收率65.9%，mp：108-110℃(分解)；mp109.5℃。5将3-氨基巴豆酸肉桂醇酯35.8g(0.165mo1)、无水异丙醇(176mL)和2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸甲氧基乙基酯44g(0.15mo1)投入反应瓶中，回流3h，冷却过夜，过滤，冷无水异丙醇洗涤，无水异丙醇(125mL)重结晶得西尼地平精品，为淡黄色晶体，重量为49.3g，收率66.7%，mp：108-110℃(分解)；mp109.5℃。51.胡艾希,伍小云,周勇.西尼地平的合成.中国医药工业杂志,2002,33(12),573-574.2.朱仁发,於奇.西尼地平原料药的合成研究.安徽大学学报(自然科学版),2004,28(4):68-72.3.秦绍清,朱仁发.西尼地平原料药的合成研究.安徽化工,2003,(6):18-194.乔颖,廉英,慕善学.西尼地平的合成.当代化工,2008,37(6):589-590.5.黄君勤,初秀海,傅自勤.钙拮抗剂西尼地平的制备方法[P].101602709A.