管理毒理学.

第十一章管理毒理学第一节管理毒理学概念一、管理毒理学的定义管理毒理学（regulatorytoxicology)——是现代毒理学的重要组成部分，它包括收集、处理及评价流行病学和实验毒理学数据;以及基于毒理学针对化学物的有害效应制订保护健康和环境的决策;而且支持标准方案和新测试方法的发展，改进决策程序的科学基础。毒理学作为管理科学与政府机构进行的管理，两者的目标是不同的。科学的目的是研究和试图解释自然现象，特点是谨慎、渐进、尊重事实。而政府作为管理者的目标是影响人们的行为规范，解决人际纠纷，特点是偶然性和决断性，寻求问题的解决而不一定探索真理。而且各部门的法规往往存在矛盾及各方面的利益冲突、拥护者坚持己见，造成对管理的阻力，而且毒理学和流行病学提供的信息往往不足。基于这些原因，管理者处在调解并满足各种要求和期望的压力之下，由于时间限制，管理者必须根据当时掌握的资料作出最好的决定，以缓解公众的焦虑。二、管理对毒理学的影响(一)法规毒理学和GLP(良好实验室工作规范）(二)动物保护和3R原则取代（replacement）-整体动物实验方法,减少（reduction）-受试动物的数量和痛苦,优化（refinement）-试验方法和技术.(三)人体医学科学研究的伦理学要求应严格遵循相关法规制定的伦理原则和知情同意原则进行.三、毒理学家在化学品管理中的作用1.参与有关法律、法规的制定，提供技术支持和技术咨询。2.在现有的化学物质中，提出基于健康和环境原因需优先管理的化学品。3.对化学品分类、分级、标签管理提供技术咨询和技术支持。4.在对优先化学品的卫生标准和环境标准制订中，通过进行动物体内试验、体外试验、人体研究和流行病学调查等，阐明其对人体健康的影响，确定剂量－反应关系，在制定安全限量中起关键作用。5.对新化学物质和新产品根据有关法规、规范进行毒理学安全性评价，并参与其专业技术评审。6.对重要的环境污染物和化学品进行健康危险度评定。7.参与化学事故的应急救援。毒理学家参与国家行政机构的化学品管理,除了提供有关毒理学的理论、资料和经验外,更重要的是利用合格实验室和在严格的质量保证下,进行安全性毒理学评价、健康危险度评定、有关化学品的卫生及环境标准的制订.第二节全球化学品统一分类和标签制度介绍《全球化学品统一分类和标签制度》（GloballyHarmonizedSystemofClassificationandLabellingofChemicals,GHS)WHO于2003年公布GHS，2005年修订。2008年全面运转。GHS包括5个部分：第1部分导言第2部分物理危害第3部分健康危害第4部分环境危害第5部分9个附件GHS包括下列要素：①按其健康、环境和物理危害对物质和混合物进行分类的统一标准；②统一危害公示要素，包括标签和安全数据单的要求。GHS对健康危害分类和分级见P228表11-1。第三节安全性评价一、安全性和安全性评价安全性（safety)——指在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。安全性评价（safetyevaluation)——是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生的有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。二、毒理学安全性评价的基本内容毒理学安全性评价应遵循分阶段试验的原则。原因：①各毒理学试验之间是有关联的，某些试验是其它试验的基础。②为尽量减少资源的消耗，应优先进行试验周期短、费用低、预测价值高的试验。（一）毒理学试验前的准备工作试验前，必须尽可能地收集受试样品的相关资料。（二）不同阶段的毒理学试验项目第一阶段试验包括急性毒性试验和局部毒性试验第二阶段试验包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验和发育毒性试验。第三阶段试验包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。第四阶段试验为慢性毒性试验和致癌试验。（三）人群暴露资料人群暴露试验可直接反映受试物对人体造成的损害作用，具有决定性意义。三、安全性评价需注意的问题对受试物进行安全性评价时一定要遵循有关机构的规范和指南。安全性评价应进行质量控制（保证），全面贯彻执行GLP，这是实现国内外实验室之间数据通用的基础。在实验设计和实施时注意贯彻3R原则（替代、优化、减少）。毒理学安全性评价试验主要是对受试物的毒效应的筛选，必要时应进行靶器官毒理学研究，进一步研究毒作用模式和机制研究。毒理学安全性评价的结果可得到受试物毒作用的LOAEL和NOAEL，以NOAEL作为阈值的近似值。以次为基础可得出安全限值。安全限值＝NOAEL/安全系数安全系数一般采用100100倍安全系数的构成不确定系数100物种间差异10倍个体间差异10倍毒效学100.4（2.5）毒动学100.6（4.0）毒效学100.5（3.2）毒动学100.5（3.2）第四节危险性（危险度）分析一、危险性分析基本概念危害（hazard)——指当机体、系统或（亚）人群暴露时可能产生有害作用的某一种因子或场景的固有性质。危险度（risk，危险性、风险度）——指在具体的暴露条件下，某一种因子对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率。危险性分析（riskanalysis)——指对机体、系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的控制过程。危险性分析由三部分构成，即危险度评定、危险性管理和危险性交流。目的：是预测危险和控制危险。危险度评定（riskassessment)——指特定的靶机体、系统或（亚）人群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算或估计预期危险的过程。危险度评定由4个步骤组成，即危害识别危害表征（剂量－反应评定）暴露评定危险性表征（包括定量的和定性的危险度和不确定性）。1.危害识别（危险度评价Ⅰ阶段）通过构效关系(SAR)或定量构效关系(QSAR)分析,体内和体外试验以及人群流行病学调查,评价特定化学物产生损害作用的可能性.2.危害表征（剂量－反应关系评定）通过分析接触一定剂量或浓度的化学物与人群中产生有害效应之间的关系,确定危险度的基准值.3.暴露评定明确人群接触特定化学物的总量,并阐明接触特征(接触类型,水平时间)4.危险性表征综合分析前三个阶段提供的信息,阐明接触人群中产生损害作用的性质,并预测该损害作用在接触人群中的发病率.危险度评定过程中需考虑的几个重要问题:动物资料外推到人时,要注意有无阈值,高剂量低剂量,小样本大样本,内剂量与外剂量不平行等.毒理学安全性评价和健康危险度评定是管理毒理学的基础。后者是在前者的基础上发展起来的。“安全性评价”表示为建立安全的决策程序。通常用于①暴露可能受控制时（食品添加剂、食物中的农药残留）；②新化学物或新产品的许可和管理。“危险度评定”表示估计危险的决策程序。通常用于对特定的化学物或制剂进行公共卫生决策的整个程序。(接p59)某些日常活动和自然事件的估计危险度（危险度以1年内个体发生死亡的概率表示）活动内容危险度吸烟（每天10支）1/400全部事故1/2000开车（16000公里/年）1/5000全部交通事故1/8000工业生产劳动1/30000自然灾害1/50000雷击1/1000000美国社会条件下死亡率增加1/106的活动活动死亡原因每日吸烟1.4支肺癌每日饮酒0.5升肝硬化每日在煤矿井下工作1小时煤尘肺飞行9600公里飞机意外事故驾车旅行240公里车祸在纽约市居住2天大气污染二、危害识别（危险度评价Ⅰ阶段）危害识别（hazardidentification)——指识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有能力的因素的有害作用的种类和性质。目的：确定人体暴露化学物的潜在有害作用，这种有害作用产生的可能性，以及产生这种有害作用的确定性和不确定性。主要方法：证据权重法。不确定因素：实验动物资料人、高剂量低剂量、较短染毒时间长期持续接触、少量人群资料大量人群。三、危害表征（剂量－反应关系评定，危险度评价Ⅱ阶段）危害表征(hazardcharacterization)——定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有的性质。目的：通过剂量－反应关系评定确定外源化学物暴露水平与有害效应发生率之间的关系(是否有因果关系)。该阶段主要面临的不确定因素是高剂量低剂量的外推。1.剂量－反应的外推在将动物试验数据外推到人体暴露水平的低剂量时，会存在量和质上的不确定性。应以临界效应（criticaleffect）确定起始点（pointofdeparture,POD）。2.剂量的度量一般常规使用mg/kg作为物种间的度量。近来，依据药物动力学资料，USEPA提出度量单位为mg/kg3/4。3.遗传毒性和表遗传毒性致癌物4.阈值法参考剂量(referencedose,RfD)——人群（包括敏感亚群）终生暴露于该水平的化学物质，预期发生非致癌或非致突变的有害效应的危险度可以忽略。RfD=NOAEL或LOAEL/(UF×MF)将动物资料外推到人时，不确定系数（UF）起点是100倍，可因毒效应的性质和所用毒理学资料的质量而改变。（p236）5.非阈值法对于无阈值的遗传毒性致癌物和致突变物有两种管理办法：①禁止商业化使用该种化学物；②制定一个极低的，对健康影响可忽略不计或者社会可接受的化学物的危险性水平。对该类化学物的剂量－反应关系评定用数学外推模型。数学外推模型主要有两类。1.概率分布模型（统计学模型）——概率分布模型、Logistic模型、Weibull模型。2.机制模型——一次命中模型、多次命中模型。四、暴露评定（危险度评价Ⅲ阶段）（一）暴露评定的有关概念暴露评定（exposureassessment)——指评价机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其衍生物）的评价。暴露——是指在确定的期间以特定的频率到达靶机体、系统或（亚）人群某种因子的浓度或量。剂量——指机体、系统或（亚）人群给以或吸收某种因子的总量。暴露和剂量与健康效应的联系顺序为：暴露摄入潜在剂量（给予剂量)应用剂量（摄取，吸收）内剂量送达剂量生物有效剂量。暴露场景（exposurescenario)——指在某一情况下用于评价和定量暴露的关于来源、暴露路径、环境因子的量或浓度、受暴露的机体、系统或（亚）人群（即数量、特征、习惯）的一组条件或假定。暴露评定——是定性和定量评定暴露程度，暴露频率，暴露持续时间和内剂量。暴露评定的主要步骤：●确定评定的问题；●选择或发展概念模型和数学模型；●收集数据或选择和评定可利用的数据；●暴露表征。（二）暴露评价的基本要素暴露特定浓度的人数、剂量、重要来源、路径、行为、剂量。（三）暴露剂量的计算环境浓度的检测①准确测定出各种环境介质中有害因子的浓度。（采样位置、时间、次数、季节等都应该严格设计，保证所采样本的结果具有代表性、可比性和准确性。)②应同时测定有关的其它干扰因子，以进一步确定该有害因子与暴露人群健康效应之间的因果关系。③测定方法应执行质量控制。人体摄入量的计算非癌生物学效应：日均暴露剂量（averagedailydose,ADD)致癌生物学效应：终生日均暴露剂量（lifeaveragedailydose,LADD)估计多介质和多途径的暴露量亚人群暴露量的估计内剂量和生物有效剂量的计算（四）暴露表征应提供暴露来源、路径和途径路径的完整描述，也包括对人群的完整描述。五、危险度表征（危险度评价Ⅳ阶段）（一）危险度表征危险度表征(riskcharacterization)——是指在规定的条件下定性或定量地确定某规定机体、系统或（亚）人群发生已知的和潜在的有害作用的概率，及其伴随的不确定性。有阈值化学毒物的危险度表征计算接触人群的终身危险度R=(EED/RfD)×10-6R为发生某种健康危害的终身危险度；EED为人群总接触量估计值；10-6为与RfD对应的可接受危险度水平。无阈值化学毒物的危险度特征分析（1）计算终生（以70岁计）超额危险度R；（2）计算人均年超额危险度R（py）；（3）计算特定人群的年超额病例数EC。（二