精神分裂症药物治疗.

精神分裂症的药物治疗2内容纲要概述抗精神病药的分类和机制药物治疗原则抗精神病药的选择抗精神病药的疗程药物的联合治疗抗精神病药的安全性3引言精神分裂症是一种病因复杂的常见精神病抗精神病药物治疗是主要手段药物治疗水平目前仍然处于对症性/治标经验性4102030405060好功能精神病理学差年龄(年)病前期前驱期进展期稳定期复发精神分裂症的自然病程5精神分裂症的症状变迁（引自Csernansky,2002）-6-4-20246810诊断时间(年)症状严重程度精神病性症状阴性症状认知缺陷6精神分裂症：系统治疗控制行为缓解阳性症状改善阴性症状预防复发如：激越幻觉、妄想改善认知功能辅助心理治疗冲动敌意情绪和抑郁症状和社会支持（1－6天）（7－30天）（2－6月）（6月－）消除症状恢复健康回归社会完全控制症状、全面恢复功能7药物治疗的目的：4个“R”Response治疗有效Relapse-prevention预防复发Remission达到缓解Recovery恢复功能KaneJM.JClinPsychiatry2007;68:278抗精神病药的治疗作用抗精神病作用——对急慢性分裂症的治疗作用抗幻觉妄想作用(针对阳性症状)激活作用(针对阴性症状)改善认知功能?镇静作用——非特异性抗精神运动性兴奋作用预防复发的作用9内容纲要概述抗精神病药的分类和机制药物治疗原则抗精神病药的选择抗精神病药的疗程药物的联合治疗抗精神病药的安全性1030s40s50s60s70s80s90s00sECT氯丙嗪氟哌啶醇氟奋乃静硫利达嗪奋乃静典型抗精神病药阿立哌唑非典型抗精神病药氯氮平利培酮奥氮平奎硫平抗精神病药的开发11抗精神病药：化学结构分类吩噻嗪类氯丙嗪、硫利达嗪、奋乃静等硫杂蒽类氯丙噻吨(泰尔登)等丁酰苯类氟哌啶醇、五氟利多等苯甲酰胺类舒必利等二苯二氮卓类氯氮平等其他利培酮等12化学结构分类的意义新药开发同一基本结构的衍生物活性化学基团的组合临床应用如某个抗精神病药在足够疗程下效果不佳，则可以通过换用不同化学结构的药物来寻求疗效13抗精神病药：按效价的分类低效价类：临床应用的剂量高，镇静作用强(舒必利例外),对心血管和肝脏的毒性较强，而锥体外系反应较弱。如氯丙嗪、硫利达嗪、氯丙噻吨、氯氮平和舒必利等高效价类：临床应用的剂量低，镇静作用弱，对心血管和肝脏的毒性较小，而锥体外系反应较强。如氟哌啶醇、奋乃静、三氟拉嗪、氟奋乃静等14效价分类的意义有助于描述药物副作用与剂量的关系临床可以根据此特点选择药物15高、低效价类药物的临床应用比较━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━药物临床作用低效价(高剂量)类高效价(低剂量)类──────────────────────────抗精神病作用较强强镇静作用强较弱对心血管的副作用较强较弱对肝脏的副作用较强较弱致EPS的作用较弱较强有效量较大较小━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━16怎样理解效价效价是产生同量效应所需剂量的大小，而不是判断相同剂量所产生效应的强弱抗精神病药的效价是相对于氟哌啶醇而言，是指达到D2受体相同阻滞程度所需剂量大小效价（potency）和效能（efficacy）的区别效价可以用等效剂量来描述17精神分裂症的多巴胺功能亢进假说依据：促进多巴胺释放的苯丙胺等的致精神病作用阻断多巴胺的药物对精神分裂症有治疗作用典型药的临床疗效与阻断D2受体的效价成正比反证：典型药对精神分裂症的阴性症状不如阳性症状有效氯氮平疗效好，但对D2受体阻断作用小18多巴胺假说的修正原发性前额叶DA功能降低——引起阴性症状继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进——引起阳性症状19典型抗精神病药——D2受体阻断作用典型抗精神病药又称多巴胺受体阻滞剂主要阻滞D2、M1、H1和1受体20多巴胺通路21多巴胺通路与典型抗精神病药黑质纹状体通路——EPS中脑边缘通路——抗精神病作用中脑皮质通路——复杂的作用(阴性症状)结节漏斗通路——催乳素分泌22多巴胺通路与典型抗精神病药23典型抗精神病药的药理作用24典型抗精神病药作用机制小结阻滞多巴胺受体(D2)抗精神病作用(中脑边缘投射)典型药的临床效价与D2受体阻滞程度相关主要改善精神分裂症的阳性症状药源性阴性症状作用(中脑皮质投射)锥体外系副作用(黑质纹状体投射)催乳素升高作用(结节漏斗投射)25典型抗精神病药作用机制小结阻滞乙酰胆碱受体(M1)口干、便秘、视物模糊、思睡等副作用阻滞组胺受体(H1)体重增加、思睡等副作用阻滞去甲肾上腺素受体(1)头晕、体位性低血压等副作用26典型抗精神病药与TCA均具有H1、M1和1受体阻断作用。如果合用可以加重口干、便秘、视物模糊、头晕、思睡、低血压、体重增加等27精神分裂症的5-HT假说1954年提出：致幻剂LSD等是5-HT2受体激动剂，导致幻觉1988年修正为：5-HT功能亢进与精神分裂症的阴性及缺损症状有关285-HT2A受体5-HT2A是非典型抗精神病药和抗抑郁药的作用位点阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关阻滞5-HT2A可以减少EPS致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合阻滞5-HT2A可以增高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑295-HT与DA的相互作用5-HT抑制DA释放30利培酮——5-HT2A-D2受体阻断作用(SDA)阻滞前额叶皮质5-HT2A可以增加DA释放，改善阴性症状阻滞基底节5-HT2A可以增加DA释放，减少EPS中脑边缘DA通路缺乏5-HT投射，SDA不抵消该部位的DA受体阻滞31抗精神病药的神经解剖基础32氯氮平——多受体阻断作用33氯氮平——多受体阻断作用氯氮平阻滞D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、1和H1等9种受体（1995年）目前研究显示氯氮平阻滞至少14种受体，除上述9种受体外，还有D3、5-HT1A、5-HT6、5-HT7、2（2000年）34多巴胺受体与抗精神病药的临床效应D1受体阻滞——对抗EPS、抑制TDD2受体阻滞——抗阳性症状、止吐，引起EPS、泌乳D3受体阻滞——抗阳性症状D4受体阻滞——抗阳性症状35与抗精神病药EPS有关的受体导致EPS——黑质纹状体通路D2受体阻滞对抗EPS——M1、D1、5-HT2A阻断作用36抗精神病药受体结合抑制常数Ki(nmol)药品D1D25HT2AM11H1日量mg/d氟哌啶醇2517814754636306-20利培酮7530.61000021552-6奥氮平311141.91975-20氯氮平85125121.976200-600奎硫平45516022012071150-750齐拉西酮3309.70.315000125.36037PET研究——受体占有率典型药氯氮平利培酮D25HT270-90%0-%30-60%85-90%50%60%38Kasperetal200026266473737588020406080100D2受体占有率(%)n=4n=3n=5n=12n=6n=6n=6氯氮平475mg思瑞康600mg利培酮3mg佐替平225mg奥氮平18mg利培酮8mg氟哌啶醇13mgEPS抗精神病药纹状体D2受体的占有率39抗精神病药剂量与受体结合率的关系D2受体的阻滞达到70%起治疗作用达到80-90%则出现EPS氟哌啶醇单次剂量5mg时，D2受体的阻滞可达到70%，故目前推荐的氟哌啶醇治疗剂量为6-10mg/d40抗精神病药受体阻滞作用与临床效应受体治疗作用副作用D1抑制TD－D2抗阳性症状、止吐EPS、泌乳D4抗阳性症状－1镇静低血压、性障碍2抗抑郁性功能障碍5HT1a抗抑郁、抗焦虑－5HT1b镇静、抗躁狂－5HT2抗阴性症状、抗EPS体重增加(5HT2c)5HT3改善认知、抑制呕吐－H1镇静、抗焦虑镇静、体重增加M1抗EPS自主神经系统症状41抗精神病药的受体阻断作用42抗精神病药的受体作用特点小结典型抗精神病药主要阻滞D2、M1、1和H1受体（DA阻滞剂）非典型抗精神病药氯氮平阻滞D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、1和H1等多个受体（多受体阻滞剂）利培酮主要阻滞D2和5-HT2A(SDA)43抗精神病药的药理作用分类典型抗精神病药物又称传统抗精神病药物，或称多巴胺受体阻滞剂其主要药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体治疗中可产生锥体外系副反应和催乳素水平升高代表药为吩噻嗪类和丁酰苯类药物等44抗精神病药的药理作用分类非典型抗精神病药物又称非传统抗精神病药物其主要药理作用多受体阻断作用(SDA+NLP)，代表药氯氮平5-HT2A-D2受体阻断作用(SDA)，代表药利培酮治疗剂量不产生或很少产生锥体外系症状和催乳素水平升高45非典型抗精神病药的特点在传统药物D2受体阻滞作用基础上增加了5-HT2A受体阻滞作用与传统药物相比，有较高效能、对阴性症状有效能改善认知功能较低剂量下不产生EPS，长期使用少有TD催乳素水平升高不明显或一过性46非典型的新解释——快速解离•亲和力=k(解离)/k(结合)•抗精神病药与D2受体的结合率基本相似，但它们与受体的解离速率是不同的•氯氮平、奥氮平及奎硫平之所以与D2受体的亲和力低，是由于这些药物解离速度较快•解离速度排序为：奎硫平＞氯氮平＞奥氮平＞利培酮47药物与受体快速解离的结果•快速解离使得大脑迅速对多巴胺的快速释放作出反应，因此EPS少见•快速解离也能说明血浆催乳素只是短暂升高（氯氮平、奥氮平及思瑞康）48多巴胺受体部分激动的原理完全激动剂(多巴胺)拮抗剂(氟哌啶醇)部分激动剂(阿立哌唑)受体完全激活无受体活性部分受体活性49多巴胺受体部分激动剂阳性症状、EPS和催乳素EPS↓高催乳素血症↓改善阳性症状多巴胺信号稳定50多巴胺部分激动剂阴性症状改善阴性症状多巴胺信号稳定51•第一代(传统)抗精神病药，或多巴胺受体阻断剂–低效价/氯丙嗪，中效价/奋乃静，高效价/氟哌啶醇•第二代(非传统)抗精神病药–5-羟色胺-多巴胺拮抗药(SDAs):利培酮,齐哌西酮–多受体作用药（MARTAs):氯氮平,奥氮平,奎硫平,佐替平–选择性D2/D3受体拮抗药:氨磺必利(amisulpiride)–多巴胺受体部分激动剂:阿立哌唑(aripiprazole)抗精神病药分类的新概念52分类和机制小结抗精神病药的分类传统的化学结构和效价分类典型/非典型和第一代/第二代分类抗精神病药的机制多巴胺D2受体阻断作用5-HT2A-D2受体阻断作用多受体阻断作用多巴胺受体部分激动作用未来药物的开发立足于改善阴性症状和认知功能53内容纲要概述抗精神病药的分类和机制药物治疗原则抗精神病药的选择抗精神病药的疗程药物的联合治疗抗精神病药的安全性54精神分裂症药物治疗原则早发现、早诊断、早治疗，降低未治率足量足程，提高治疗依从性尽量单一用药，提高用药安全性以促进患者回归社会为治疗最终目标55治疗时间（周）累积治疗有效率（%）100908070605040302010004812162024283236404448525660症状的病期10周24周1年2年既往病期与缓解时间J.A.Lieberman.56患者的治疗依从性口服维持治疗患者可高达70%依从性差长效注射治疗患者仍有10-15%依从性差不遵医嘱的有关因素生活境况和社会支持症状及药物副反应治疗方法及医患关系57治疗的失败诊断是否正确症状是否是药物的不良反应治疗剂量和时间是否充分合用药物的药代和药效相互作用是否遵从医嘱58治疗失败的对策对不遵医嘱的病人使用液体制剂或长效制剂、隐藏方式或强制方式给药药物浓度监测（有条件的地方）了解依从性、浓度个体差异及药物相互作用神经系统副作用是不依从和复发的