糖尿病的形成与治疗综述报告

糖尿病的形成与治疗综述报告撰稿人：**摘要：糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍，糖尿病是一种受基因调控，同时又受到环境因素影响的复杂疾病，目前暂无完全治愈方式，本文主要讨论糖尿的症状与分型以及不同型糖尿病的致病机理，包括治疗糖尿病现有的临床手段。希望通过本文能够加深对于糖尿病的基本认识。关键词：糖尿病；致病机理；治疗方式一．糖尿病的临床症状与分型糖尿病是由于胰岛素缺乏或胰岛素生物作用障碍导致的以长期高血糖为主要特征的代谢综合征，临床以多尿、多饮、多食及消瘦为特征，同时伴有脂肪、蛋白质、水和电解质等代谢障碍，并且多并发眼、肾、神经和心、脑、血管等多脏器和组织的慢性损害，引起功能障碍及衰竭。1995年由美国糖尿病协会（ADA）主持，1997年提出糖尿病的诊断标准凡是符合以下标准之一者可以诊断为糖尿病：①有典型的糖尿病症状，并且随机血糖≥11.1mmol/L。（200mg/dl，静脉血浆真糖法）②有糖尿病症状，空腹血糖≥7.0mmol/L（126mg/dl）。③OGTT（口服葡萄糖耐量试验）两小时血糖≥11.1mmol/L（200mg/dl）,当OGTT两小时血糖≥7.8mmol/L（140mg/dl）当空腹血糖≥6.1mmol/L（110mg/dl）但≤7.0mmol/L（126mg/dl）时可诊断为空腹血糖受损。根据WH01999年推荐的糖尿病分型，根据病因将糖尿病分为四型，Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖型）、Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖型）、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病。Ⅰ型糖尿病（IDDM）由于胰岛B细胞破坏使胰岛素分泌减少，引起胰岛素缺乏。此型分为两种亚型一是自身免疫性糖尿病，由于胰岛B细胞发生细胞介导的自身免疫性损伤而引起，Ⅰ型糖尿病中的大多数都是本亚型。多发于青少年及儿童，该型糖尿病病人多有家族遗传病史其胰岛β细胞受损严重，发病急症状明显易发生酮症酸中毒，必须使用胰岛素降低血糖。Ⅱ型糖尿病（NIDDM）情况是比较复杂的，胰岛素的作用效果显著降低为主相对胰岛素分泌不足或者胰岛素分泌缺陷伴胰岛素伴胰岛素生理作用效果显著降低。该型糖尿病病因多为环境（包括运动不足和能量过剩）和遗传因素的共同作用，发病人群主要集中在40岁以上，发病隐匿缓慢症状轻胰岛β细胞受损较轻，胰岛素分泌偏低或正常，不需要依赖于胰岛素治疗。妊娠糖尿病（GDM）女性在妊娠前没有糖尿病或者还未发现，在妊娠后发现血糖升高超过正常的标准，其主要的原因可能是妊娠的母体在生理上发生一系列的变化，进食的减少血糖偏低，随着胎儿的发育母体血糖可能因为供应不足出现空腹酮症，同时由于胎盘的发育分泌的一些激素包括胎盘泌乳素等这些激素对母体的升高血糖和拮抗胰岛素的作用，因而母体血糖升高。其他型糖尿病包括有其他遗传性疾病引起的糖尿病，胰腺炎症，外伤，肿瘤，内分泌疾病，以及药物和感染等。二．Ⅰ、Ⅱ型糖尿病发病机制及因素2.1胰腺胰岛细胞与胰岛素胰腺位于胃后面，它既有外分泌功能，又有内分泌功能。它的外分泌功能就是分泌胰液。胰液含有分解淀粉和脂肪的酶类，如胰淀粉酶和胰脂肪酶。胰液进入消化道。它的内分泌功能就是分散在胰腺胰岛内有四种细胞，即α、β、D、PP，其作用分别α细胞分泌胰升血糖素；β细胞分泌胰岛素；D细胞分泌生长激素释放抑制激素；PP细胞分泌胰多肽。胰岛素主要有以下功能：①使血糖到达人体的组织器官和细胞内，如心肌细胞、四肢骨骼肌细胞。②促进到达细胞内的葡萄糖进行氧化以产生能量供机体使用。③促进葡萄糖转变为糖原贮存在肝脏内。④抑制肝脏内的糖原分解。⑤抑制其他物质如蛋白质、脂肪等转化为葡萄糖。2.2Ⅰ型糖尿病的发病机制2.2.1遗传易感性该型糖尿病的基本病理是胰岛β细胞大量破坏，破坏达80%以上，胰岛素的分泌严重缺乏，导致的高血糖高酮血症和酸中毒还包括由此引起的一系列的临床表现。其病因和发病机制较为复杂未有完全的定论，造成胰岛β细胞的大量破坏的可能原因与遗传和环境因素相互作用引发特异性自身免疫反应，进而选择性破坏胰岛β细胞。Ⅰ型糖尿病具有遗传易感性（家族性）遗传学研究显示Ⅰ型糖尿病受多基因、多因素共同作用具有明显的家族聚集倾向，它的遗传方式不符合孟德尔遗传方式是一种多基因疾病。已经通过候选基因研究发现人类的两个染色体区被确定为Ⅰ型糖尿病易感基因即第一代Ⅰ型糖尿病易感基因，分别位于人类白细胞抗原（HLA）区和胰岛素基因易感区。后又通过随机基因组搜寻发现了10多个新的Ⅰ型糖尿病易感基因点即第二代Ⅰ型糖尿病易感基因。其中位于HLA区的第一代Ⅰ型糖尿病易感基因可分为三类：Ⅰ类基因主要包括HLA-A、HLA-B、HLA-C；Ⅱ类基因主要包括DR、DQ、和DP亚区；Ⅲ三类基因编码产物具有各种功能，包括补体成分、肿瘤坏死因子、和21-羟化酶基因等。这些基因中有些基因在Ⅰ型糖尿病中出现的频率较高，部分出现的频率较低，同时部分基因与Ⅰ型糖尿病易感性呈负相关，部分对于Ⅰ型糖尿病呈正相关。胰岛素基因区在上世纪90年代分析研究发现胰岛素基因旁侧区一可变数量串联重复与Ⅰ型糖尿病感性有关。第二代Ⅰ型糖尿病易感基因较为复杂位于多条染色体上，随着人类基因组计划的结束相信会对这些易感基因有进一步的发现和研究进展。糖尿病的临床诊断与检查2.2.2环境因素Ⅰ型糖尿病发病与环境因素有密切的关系，主要有病毒感染和其他的例如特殊化学学物质、精神应激、营养成分的改变都可以激活胰岛自身免疫最终导致糖尿病。研究证明与Ⅰ型糖尿病发病有关的病毒主要有风疹病毒、巨细胞病毒、萨科齐B4病毒、腮腺炎病毒、脑心肌炎病毒等病毒感染致胰岛β细胞损伤的方式主要有以下三种：①病毒直接进入胰岛β细胞迅速大量的破坏胰岛β细胞，使病人突发严重的高血糖或者酮症酸中毒。②病毒感染后不立即发病，长期的滞留在胰岛中，不断的抑制胰岛β细胞生长，慢性发病。③具有糖尿病易感性的个体发生病毒感染，病毒抗原在胰岛β细胞表面表达。引起胰岛β细胞自身免疫应答，胰岛β细胞遭受自身免疫破坏。特殊的化学物质主要通过直接破坏胰岛β细胞和抑制胰岛素的合成途径引起糖耐量的减低进而造成糖尿病，这些药物目前发现的包括四氧嘧啶、苯并噻二嗪等。2.2.3自身免疫Ⅰ型糖尿病是由T淋巴细胞介导的自身免疫疾病，其主要依据有胰岛内单个核细胞浸润，形成胰岛炎；Ⅰ型糖尿病常与其他内分泌性和非内分泌性的自身免疫性疾病同时存在如甲状腺功能亢进症、类风湿性关节炎、重症肌无力等；糖尿病患者血中存在各种胰岛细胞抗体；Ⅰ型糖尿病与HLA免疫反应基因相关；Ⅰ型糖尿病患者血循环中T淋巴细胞异常，激活的T细胞增加；免疫调节剂、抑制剂可使Ⅰ型糖尿病得到缓解；Ⅰ型糖尿病接受其单卵双胞胎的正常胰腺移植后数月胰岛内大量淋巴细胞浸润，胰岛β细胞破坏，病人依旧需要外源性胰岛素治疗。2.2.4胰岛β细胞损伤Ⅰ型糖尿病胰岛β细胞的受损主要通过细胞因子和NO途径，内毒素在体内可以引起NO、THF、IFN升高，NO的靶分子是含硫的活性中心的酶及DNA，从而造成线粒体功能障碍和DNA合成损伤，抑制胰岛素合成，胰岛β细胞凋亡。此外淋巴细胞在发育过程中通过细胞凋亡途径对淋巴细胞进行选择，除去那些针对自身组织的细胞，当这种凋亡失控就会引起淋巴细胞攻击胰岛β细胞，也会造成胰岛β细胞的受损。2.3Ⅱ型糖尿病的发病机制Ⅱ型糖尿病的发病机制比较的复杂，包括许多的血糖升高的因素，虽然Ⅱ型糖尿病的病因和发病机制暂时还无法完全确定，但是以下的几点依旧是可以肯定的。Ⅱ型糖尿病是一种多基因共同相互作用的疾病，其致病因素不仅仅包括遗传因素同时还包括环境因素，Ⅱ型糖尿病的发病机制同时还牵连到胰岛素的分泌受损和胰岛素的作用受损（胰岛素抵抗）。2.3.1遗传因素上个世纪70年代，各国的学者在开展HLA与Ⅰ型糖尿病发病关系研究的同时，也开展了关于HLA-A,B,C抗原与Ⅱ型糖尿病关联的研究。但仅仅在少数的人群中发现了较弱的关联，之后的研究主要集中在HLA-D抗原与Ⅱ型糖尿病的关联，且发现其与Ⅱ型糖尿病有一定的关联。在Ⅱ型糖尿病的发病率与性别的相关性在不同研究中有所不同。在许多的国家和地区例如美国，女性的发病率高于男性，而在一些国家，男性Ⅱ型糖尿病发病率较高。在不同的国家和地区，Ⅱ型糖尿病发病的性别差异可能和不同文化，不同种族所形成的男女肥胖及体力活动不同相关。Ⅱ型糖尿病存在遗传倾向，但由于这一问题的复杂性，目前尚未彻底搞清楚涉及哪些基因，并且在研究中还发现仅仅是遗传倾向还不足以引起Ⅱ型糖尿病，还是需要环境的参与。2.3.2环境因素Ⅱ型糖尿病受环境的影响，当人群生活在不同环境，Ⅱ型糖尿病的发病率也不同，Ⅱ型糖尿病的发病率有明显的时间变化，该变化的发生不但很大而且很快，远远的超过遗传漂移，人群的Ⅱ型糖尿病发病率和人口，环境特征有关，如年龄、肥胖、体力活动、饮食习惯、现代化程度、最后母体妊娠时宫内环境也能改变Ⅱ型糖尿病的发病率。Ⅱ型糖尿病的发病率基本上是随年龄的增长而逐渐的增加，当到达某一年龄后发病率不再进一步的升高，老年人组织器官的老化，尤其在胰腺、肌肉、肝脏等组织，一方面使胰岛素分泌功能下降，影响胰岛素的分泌另一方面产生胰岛素抵抗，影响到胰岛素的作用，都可以致血糖异常升高。肥胖病是一种最常见、最古老的代谢性疾病，生活水平的提高和生活方式的变更，肥胖病的发病率逐渐的升高。肥胖病的发生也是由遗传因子和环境因子共同作用的结果，日本学者对正常人和多种肥胖者进行了血糖、胰岛素和脂质代谢研究，发现肥胖变现出一定的异质性，正常肥胖糖耐量，胰岛素分泌及血脂代谢均正常，高胰岛素血症者性肥胖其胰岛素浓度为其他两型肥胖和正常人的三倍。许多的研究均证明肥胖和Ⅱ型糖尿病最主要的危险因素之一。体重指数（BMI）35kg/m2肥胖者发生Ⅱ型糖尿病的危险性比BMI23kg/m2者增加40倍，中心性肥胖者特别容易发生Ⅱ型糖尿病，此外肥胖还与许多其他严重疾病密切相关，高血压，高血脂，心脑血管疾病等。当体重增加时胰岛素抵抗更加严重，遗传易感性在Ⅱ型糖尿病中有着主要作用，而肥胖可能增加这种倾向。肥胖者如果有胰岛素受体的基因突变，则其胰岛素抵抗将更加严重。研究以及事实证明体力活动量与Ⅱ型糖尿病发生有关，饮食一直以来也被怀疑为与Ⅱ型糖尿病发生相关，一些研究还发现吸烟也同Ⅱ型糖尿病发生相关联。2.3.3胰岛素抵抗Ⅱ型糖尿病是一种异质性疾病，变现为多种代谢异常，包括骨骼肌、脂肪组织、肝脏组织的胰岛素抵抗和β-细胞功能缺陷，这些代谢的导致慢性的高血糖，长期的发展可发生严重的并发症。胰岛素抵抗现在主要认为是造成Ⅱ型糖尿病形成的机制之一。骨骼肌是Ⅱ型糖尿病产生胰岛素抵抗的主要部位，使胰岛素刺激的葡萄糖摄取降低。胰岛素抵抗的产生主要是由于存在胰岛素受体缺陷，依赖于胰岛素作用的糖原合成、葡萄糖的氧化作用的许多步骤受损。Ⅱ型糖尿病可能在脂肪细胞中存在胰岛素抵抗，使胰岛素不能抑制脂肪的水解，使游离的脂肪酸（NEFA）升高，接着NEFA的升高刺激肝脏的糖异生、甘油三酯的合成，葡萄糖的产生，抑制骨骼肌对于葡萄糖的摄取，减少肝脏胰岛素降解，最终加重胰岛素抵抗和高血糖。同时伴随着甘油三酯，上升进一步对β-细胞损害;高血糖的“糖毒性”这些因素的堆积的恶性循环导致病症进一步加剧。Ⅱ型糖尿病的机制中，肝脏对于胰岛素也有抵抗作用，该作用使肝脏不能有效抑制葡萄糖的生成，肝脏葡萄糖的合成、输出增多，形成高血糖。2.3.4胰岛素分泌受损Ⅱ型糖尿病还与胰岛素的分泌缺陷有关，对糖尿病的发生起关键作用。β-细胞的缺陷主要在胰岛素转化为异常或β-细胞有关调节的障碍，许多的因素可以加重或减轻胰岛素分泌的缺陷，其中最主要为血糖水平，后者又受到生活方式等环境因素以及人为干扰影响因素。在胰岛素转换中又包括内切酶基因异常，转换酶的靶作用异常等病态，高血糖加重胰岛素分泌缺陷主要是生理性血糖可正性调节胰岛素基因的转录、翻译、mRNA的表达以及胰岛素贮存和胰岛素胞吐抑制，此时葡萄糖调节的敏感度消失从而导致的一系列的链状反应也就是上文