糖皮质激素在皮肤科的应用.

糖皮质激素在皮肤科的合理应用魏峰邹平县中医院引言糖皮质激素是最强的免疫抑制剂和抗炎药物，是皮肤病临床中最多被应用的药物之一。正是由于它的强免疫抑制和抗炎作用，使它好比一把“双刃剑”，在改变患者病理过程的同时也会导致新的病变。如果对糖皮质激素的病理、生理作用认识不够或不恰当地使用，其不良后果将会超过原发疾病本身。准确地认识、合理地应用糖皮质激素是临床医师的重要学习内容。糖皮质激素的来源与功能糖皮质激素分为两种--天然及人工合成。人工合成的糖皮质激素在临床上广泛应用。对三大代谢，尤其是糖代谢有重要影响，超生理量的糖皮质激素具有强大的免疫抑制和抗炎作用。糖皮质激素的药理作用主要有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克。来源糖皮质激素主要由肾上腺皮质束状带合成分泌，原料是胆固醇。（球）盐皮质激素：醛固酮、去氧皮质酮肾皮质：（束）糖皮质激素：可的松、氢化可的松上（网）性激素及少量糖皮质激素腺髓质：肾上腺素，去甲肾上腺素35年描述可的松；50年报道糖皮质激素的基本功能和毒性；51年应用可的松治疗各种炎症性皮肤病。2001首提糖皮质激素，功能GS是人体中的一种重要的具有多种功能的激素。生理作用：调节三大物质代谢，维持水电平衡GS参与应激：帮助机体主动适应内、外环境的较大变化应激stress的生理反应交感-肾上腺髓质系统（急性应激、短暂）垂体-肾上腺皮质系统（慢性应激、长而强烈）心律加快、血压升高、外周血管收缩、汗腺分泌、骨骼肌张力上升等增强机体耐受力1.减少应激相关物质的产生量及不良反应2.能量代谢以糖代谢为中心，保证重要器官的供应3.对血压的允许作用，提高血管对儿茶酚胺的敏感性功能功能基础剂量超生理量调节三大物质代谢四抗一影响糖：增加糖原异生，抑制组织的摄取和利用蛋白质：分解代谢加强，抑制合成，负氮平衡脂肪：促进分解和向心性再分布水和电解质：保钠排钾，低血钙抗炎——炎症不同时期发挥不同的作用抗休克——抗炎抗毒、强心、改善微循环抗毒素——提高耐受性，但不能中和内毒素，亦不能减轻外毒素的侵害抗免疫——主要抑制细胞免疫TLC，大量抑制体液免疫BLC影响造血系统（L,B,E减少，N,RBC,PL增多)以及中枢伸进系统和消化系统等结论糖皮质激素的多能性决定了它作为一种药物将具备多种作用和不良反应，所以糖皮质激素的使用应当是临床医生权衡利弊之后的结果；而且，使用时应当顺应其自然分泌的节律(午夜最低，清晨最高，应急时可提高10倍)，最大程度的避免不良反应。糖皮质激素分类药效药物等效剂量糖皮质激素作用抗炎效价钠潴留作用生物学半衰期（h）短效可的松25mg0.828～128～12氢化可的松20mg11.028～12中效强的松5mg43.5124～36强的松龙5mg44.0124～36甲基强的松龙4mg55.0024～36去炎松4mg55.0012～36长效倍他米松0.75mg20-3030.0036～54地塞米松0.75mg20-3030.0036～54糖皮质激素的病理生理作用1．促进糖原异生，促使肝外蛋白质分解和抑制外周组织蛋白质合成以提供大量氨基酸作为糖异生原料；促使肝内糖原异生酶类的合成增加,使糖原异生增加；对抗胰岛素，减少外周组织对糖的利用血糖升高，糖耐量减退类固醇性糖尿病2．促使肝脏对氨基酸的摄取增加，肝脏合成参与糖异生的酶蛋白的能力加强；减少外周组织对氨基酸的摄取，抑制蛋白质合成，促使蛋白质分解，形成氮负平衡；增加尿钙排泻低蛋白血症、皮肤变薄、肌肉萎缩、儿童生长发育障碍、骨质疏松3．对脂肪代谢的影响动员脂库中脂肪分解；阻碍脂肪细胞摄取葡萄糖，抑制脂肪合成；血糖升高兴奋胰岛素分泌，促进机体某些部位的脂肪合成；脂肪异常分布，产生皮质醇增多症的体态4．对水盐代谢的影响：增加肾血流量和滤过率，化学结构与醛固酮有类似，因而有部分盐皮质激素的潴钠排钾作用==高血压、低血钾5．对心血管系统的影响提高心肌收缩功能，加速心脏传导系统作用，抑制传导组织的炎性反应，增加小血管对儿茶酚胺的敏感性→改善微循环。但长期、大剂量应用使心肌发生退行性变和损害，久用后使心肌收缩力下降6．对消化系统的影响增加胃蛋白酶分泌，抑制成纤维细胞活力和粘液分泌胃、十二指肠溃疡形成，甚至出血、穿孔7．对血液系统的影响延长红细胞寿命，抑制红细胞被吞噬；促使骨髓中性粒细胞及单核细胞向外周释放，边缘池向循环池转移；抑制骨髓嗜酸性粒细胞释放，并加速该细胞破坏；抑制淋巴组织增生并溶解淋巴细胞，淋巴组织萎缩，细胞减少；活跃巨核细胞，使血小板增高。糖皮质激素除能通过骨髓中的粒系增生活跃而使外周血白细胞增多外还能使粘附在血管壁（即边缘池）的白细胞进入血循环（即循环池）。因此，在给予中、大剂量糖皮质激素后很快会出现外周血白细胞计数增加，易与“感染”相混淆。8．对内分泌系统的影响对下丘脑一垂体有抑制（负反馈）作用，使CRH和ACTH减少，肾上腺皮质分泌下降肾上腺皮质萎缩，应激状况易发生肾上腺危象9．使颅内血管通透性降低，利于降低脑脊液压力和减轻脑水肿；脑部尤其海马、杏仁核和大脑有糖皮质激素的特异受体，除氟羟强的松龙外均增强中枢神经系统的兴奋性产生兴奋、欣快、多食、肥胖、失眠甚至精神症状10．对皮肤的影响长期使用后会导致皮肤创面不愈合、痤疮、毛囊炎和皮肤变薄糖皮质激素的应用用量和疗程：按照泼尼松的剂量计算高剂量：60mg/d中剂量：30~60mg/d低剂量：30mg/d或生理替代量：5~7.5mg/d原则：1)急症和危及生命的疾病（过敏性休克、寻常天疱疮、重症药疹）开始用高剂量，并请控制后逐渐减量2)一般疾病（LE、扁平苔藓、嗜酸性筋膜炎、线状IgA大庖病）使用中、低剂量糖皮质激素的应用短期：2~3周中期：3~4周至3~4个月慢性疗程：终生服药疗程用药原则1.根据不同疾病、病情、及病人对药物的反映选择不同的计量和疗程2.治疗刚开始使用较大计量控制病情，若控制不满意可增加原量的25%-100%，必要时进行冲击3.使用超大剂量时一旦获得满意疗效就应减药4.一般用药超过一周就应逐渐减量减药原则疾病已经控制，应用GS已达3~4w,此时可能会对HPA轴产生抑制，应考虑减药：a)粗略估计法：每次减去原药量的20~30%；疗程1个月:每1~2w减药一次；疗程为中期或慢性者，每3~4w减药一次；b)按照GS的剂量计算：100mg60mg20~30mg10mg020mg/d2.5或1mg/d5mg/d10mg/d糖皮质激素的应用减药速度：原则上剂量大，减药快；剂量小，减药慢；严重、危及生命的疾病要慢慢减药；自限性疾病要在2~3周之内逐渐停药；对于较短疗程的疾病要尽量2~3周停药，至多在3~4周减至生理剂量；如果无法做到，尽可能改为隔日疗法。2.用法：小剂量快速递减法：主要用于急性过敏性疾病，一般单纯抗组胺药物不足以快速控制病情者。如药疹、较重的荨麻疹等。日晨单剂量法：即将给药时间与激素内源性分泌时间同步化。每晨8时给药一次。一般认为：对接受中长程治疗的患者，应尽量采用本方法给药。隔日疗法：可用2d大剂量每隔日上午8时左右1次给予。可减少HPA轴的抑制。并刺激自身内源性可的松的产生，同时减缓解肾上腺皮质的废用性萎缩。也有人认为此疗法中致病情的波动。糖皮质激素的应用这是由于激素的内源性分泌具有生物学节律性，上午8：00左右血中皮质类固醇浓度最高，此时HPA轴对循环内激素的敏感性最低，对自身ACTH的分泌影响最小。因此，此时给予一日量可达到最高疗效和使毒副反应降至最低限度。隔日疗法转换条件：1.疾病已经控制2.GS已减至不高于20~30mg/d3.仅用早晨的剂量进行转换，用中效激素强的松容易成功糖皮质激素的应用冲击疗法：即在短时间内静注巨量激素，以获得用普通给药法难以期待的疗效。用于治疗每日大量使用GS人不能控制疾病者，如寻常天疱疮、皮肌炎、脑型LE方法：静滴甲泼尼龙1gor500mg/d,t=2h,连续3-5天或逐渐减量；3-5天后恢复至冲击前用量并发症：1.猝死（排钾过多引起）补钾5%葡萄糖液500ml+甲泼尼龙1g+10%kcl10ml2.一过性高血压,高血糖，急性胰腺炎，过敏休克等糖皮质激素的应用3.给药方式：口服：可准确掌握药量，但须病人配合和保证消化功能正常；肌注、Iv或ivdrip：作用快，不良反应少，缩短GS在人体停留时间，适于病重或不宜口服者；局封：适于恶心、呕吐者药物吸收因人而异，很难把握体内剂量对HPA抑制比口服大可诱发局部的冷脓肿、皮下萎缩、药物结晶沉淀、紫癜适于瘢痕疙瘩，囊肿性痤疮、结节痒疹、阴囊疥疮结节禁用于局部微生物感染以及对GS过敏者用法：将得宝松与0.25~1%利多卡因按比例局部注射（3.75mg,约半支）不良反应：局部皮肤萎缩、出血、感染溃疡形成糖皮质激素的不良反应长期大量应用所引起的不良反应⑴类肾上腺皮质功能亢进综合症⑵诱发或加重感染⑶诱发或加重消化性溃疡⑸骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等。⑹中枢神经系统反应惊厥、癫痫、精神失常⑷心血管系统并发症高血压和动脉粥样硬化。⑺对早孕妇可致畸胎、新生儿肾上腺皮质功能低下from‘Pharmacology’Rangetal满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、低血钾、高血压、高血糖、糖尿、骨质疏松、肌肉萎缩等。糖皮质激素的不良反应停药反应•⑴肾上腺皮质萎缩和机能不全•长时间大剂量糖皮质激素的应用，对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴产生负反馈抑制，导致肾上腺皮质萎缩，自身释放糖皮质激素减少。停药后数月才能恢复。如停药过快，即可出现肾上腺机能不全的表现。•⑵反跳现象•因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。使用糖皮质激素可诱发的疾病心绞痛激素所致心绞痛的机理可能是由于激素快速进入人体内引起去甲肾上腺素和肾上腺素分泌过多，兴奋α-受体，导致血管收缩，冠状动脉阻力增加，发生心肌缺血。急性胰腺炎激素能增加胰腺分泌和胰液粘稠度，导致微细胰管阻塞，胰腺泡扩大及胰酶溢出，同时激素可导致高脂血症及全身感染等因素而引起急性胰腺炎。炎固醇肌病大量使用激素可导致蛋白异化亢进、肌肉萎缩和纤维化，出现对称性肌张力低下，主要是下肢近端肌肉的严重受侵，难以蹲位站起是其特征。股骨头缺血性坏死长期使用激素引起脂肪肝及高脂血症，来源于中性脂肪的栓子易粘附于血管壁上，阻塞软骨下的骨终末动脉，使血管栓塞造成股骨头无菌性缺血坏死。使用糖皮质激素可诱发的疾病肺动脉栓塞激素具有抑制纤维蛋白溶解和使红细胞、血小板增多之作用从而凝血因子增加。因此，长期使用激素，在治疗中一旦出现气急、咯血或休克者，应高度警惕肺动脉栓塞的发生。精神异常激素可增强多巴胺-β羟化酶及苯乙醇-N-甲基转换酶的活性，增加去甲肾上腺素、肾上腺素的合成，去甲肾上腺素能抑制色氨酸羟化酶活性，降低中枢神经系统血清素浓度，扰乱两者递质的平衡，出现情绪及行为异常。胆道出血长期使用激素可诱发动脉硬化，使血管内膜肿胀及增殖，上皮细胞脂质沉着，弹力组织破碎产生血管脆弱症及坏死性血管炎。因此，长期使用激素者，一旦出现右上腹痛、黄疸及黑便，应警惕胆道出血的可能。糖皮质激素的不良反应少见致死并发症：糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症昏迷机会感染多见于器官移植与多种免疫抑制剂的联合治疗中机会致病性肿瘤：器官移植与多种免疫抑制剂的联合治疗中多见——乳腺癌、NH、Kaposi、皮肤以及女性尿道鳞癌；可加速癌转移（与GS降低免疫监视作用，升高对致瘤病毒敏感性所致）糖皮质激素的不良反应虚弱征候群长时期、连续服用糖皮质激素而停用后出现乏力、纳差、情绪消沉甚至发热、呕吐、关节肌肉酸痛等。患者对激素产生依赖性，对停用有感恐惧，主观感觉周身不适和疾病复发。此时须鉴别确实是“疾病复发”还是“虚弱征候群”。防止或减轻“虚弱征群”的方法是在疾病处于稳定期后或在停用前“隔日”服用激素，以减少对垂体的抑制。应激危象长时期、连续服用糖皮质激素后下丘