紫癜性肾炎的诊断与治疗(学习班修改sun)

紫癜性肾炎的诊断与治疗进展山东省立医院儿肾科孙书珍过敏性紫癜（anaphylactoidpurpura），又称舒-亨综合征（Henoch–Schonleinsyndrome）,是一种以小血管炎为主要病理改变的全身性血管炎综合征。临床特点除非血小板减少性皮肤紫癜外，常伴有过敏性皮疹、关节肿痛、腹痛、便血和血尿、蛋白尿等。其中伴有肾脏损害者（包括在病程6个月以内出现血尿和/或蛋白尿者），称为过敏性紫癜肾炎（Henoch–Schonleinpurpuranephritis，HSPN），简称紫癜性肾炎。本症是小儿时期最常见的继发性肾小球疾病。各种年龄均有发病，儿童多于成年人，男孩发病率高于女孩。一年四季均有发病，但以春秋两季居多。据国内儿科报告,HSPN占儿科住院泌尿系疾病8%,仅次于急性肾炎,原发性肾病综合征居第三位。紫癜性肾炎的发生率各家报告不一，与检测方法、诊断标准、病人随访时间长短不一等因素有关。国内报道发生率为30%~50%,如以肾活检检查为准，几乎90%以上病人有不同程度肾损害。本病虽大多预后良好，但部分病程迁延，少数还可发展至慢性肾功能不全，因此受到临床重视。一、诊断与鉴别诊断（一）诊断1.临床诊断（1）肾外症状:典型的皮肤紫癜,胃肠道表现(腹痛,便血和呕吐)及关节症状为紫癜性肾炎肾外的三大主要症状,其它如神经系统,生殖系统,呼吸循环系统也可受累,甚至发生严重的并发症。部分患儿可伴血管神经性水肿。（2）肾脏症状：肾受累多发生于过敏性紫癜起病后一月内，少数发生于紫癜消退后数月内，偶见发生于皮肤紫癜前者。临床依肾受累程度不同而表现亦异。轻者仅镜下血尿，部分患儿可表现急性肾炎综合征或肾病综合征，极少数呈急进性肾炎样改变或因急性肾功能衰竭死于尿毒症。约6％患儿在几年后进展为慢性肾炎。个别HSPN患者，尿常规无异常发现，只表现为肾功能减退。目前对肾损害较一致的看法是即使尿常规正常，肾组织学已有改变。（3）HSPN临床分型：中华医学会儿科学分会肾脏病学组2000年珠海会议上建议分为六种临床型：1型:孤立性血尿或孤立性蛋白尿；2型:血尿和蛋白尿；3型:急性肾炎型；4型:肾病综合征型；5型:急进性肾炎型；6型:慢性肾炎型。临床上以1型、2型、3型多见。各型可单独出现或合并出现。（4）实验室检查：①血常规：白细胞正常或轻度增高，中性或嗜酸性细胞比例增多。PLT正常。②尿常规:可有血尿、蛋白尿、管型尿。③凝血功能检查正常,可与血液病致紫癜相鉴别。④急性期毛细血管脆性实验阳性。⑤血沉增快，血清IgA和冷球蛋白含量增加。但血清lgA增高对本病诊断无特异性。因为在IgA肾病和狼疮性肾炎同样可有lgA增高,而血清lgA正常也不能排除本病。⑥血清C3、Clq、备解素多正常。部分患儿抗“O”抗体效价增高、C反应蛋白阳性。⑦肾功能多正常,严重病例可有肌酐清除率降低和BUN、血Cr增高。⑧表现为肾病综合征者,有血清清蛋白降低和胆固醇增高。⑨皮肤活检:无论在皮疹部或非皮疹部位,免疫荧光检查均可见毛细血管壁有IgA沉积。此点也有助于和除IgA肾病外的其它肾炎作鉴别。⑩肾穿刺活检:肾穿刺活组织检查有助于本病的诊断,也有助于了解病变严重程度和评估预后。2.病理诊断：肾活检指征：凡临床上表现有急性肾炎和/或肾病综合征，伴有持续蛋白尿≥1g／m2·d超过1个月或0．5－1g／m2.d超过3个月或合并肾功能不全等。（1）HSPN常见病理改变：基本病理改变以肾小球系膜增生性病变为主，常伴节段性肾小球毛细血管袢坏死、新月体形成等血管炎表现。光镜：肾小球系膜细胞增生病变,可伴内皮细胞和上皮细胞增生,新月体形成,系膜区炎性细胞浸润,肾小球纤维化，还可见局灶性肾小球坏死甚至硬化。间质可出现肾小管萎缩,间质炎性细胞浸润,间质纤维化等改变。免疫荧光：系膜区和肾小球毛细血管袢有IgA,IgG,C3备解素和纤维蛋白原呈颗粒状沉积。电镜：系膜区有不同程度增生，系膜区和内皮下有电子致密物沉积。（2）病理分级标准：①1975年国际儿童肾脏病研究中心(ISKDC)按肾组织病理检查将其分为六级:I级轻微肾小球异常；II级单纯系膜增生；III级系膜增生伴肾小球50%新月体形成/节段性病变（硬化、粘连、血栓、坏死）；Ⅳ级系膜增生伴50%一75%肾小球新月体形成；V级系膜增生伴肾小球75%新月体形成；VI级膜增生性肾小球肾炎。其中II-V级又根据系膜病变的范围程度分为:(a)局灶性(b)弥漫性。我国儿肾工作者目前基本采用此分级方法。②WHO分类法：I级:包括微小病变、微小病变伴局灶性节段性增生、局灶性增生性肾小球肾炎(GN)轻度;II级:包括弥漫性增生性GN轻度、弥漫性增生性GN轻度伴局灶性节段性病变显著；III级:包括局灶性增生性GN中度、弥漫性增生性GN中度；Ⅳ级:弥漫性增生性GN重度和终末期肾。（二）鉴别诊断：1.急性肾炎当HSPN发生于皮疹己消退时需与急性肾炎鉴别。此时追询病史,包括回顾皮疹形态、分布、关节和胃肠道症状有助于本病诊断。缺乏上述症状,早期有血清补体降低则有助于急性肾炎诊断。抗“O”增高并不能作为鉴别点,因为HSP可有30%病例增高,而急性肾炎也可有30%不增高,必要时可作皮肤活检和肾活检做鉴别。2.狼疮性肾炎：由于系统性红斑狼疮可有皮疹、关节痛和肾损害,故须与本病相鉴别,但HSP皮疹与红斑狼疮皮疹无论在形态和分布上均有显著区别,鉴别并不困难。两病肾活检有不同之处,如免疫荧光检查,狼疮性肾炎虽然也有IgA沉积但常有大量其它免疫球蛋白沉积,且有CIq沉积,狼疮性肾炎肾小球毛细血管壁白金环样改变也有助鉴别。两者皮肤活检也不同,狼疮性肾炎可见狼疮带而HSP肾炎可见IgA沿小血管壁沉积。有学者认为:HSP中出现血C3减低者,其早期“紫癜样皮疹”有可能为SLE的皮肤损害之一；紫癜肾炎伴血C3减低者，应及早做肾活检，以与早期狼疮肾炎鉴别。3.lgA肾病本病虽然临床上与1gA肾病不同,但肾脏组织学检查却十分相似,均可有皮肤小血管IgA沉积,因此从组织学上两者难以鉴别,近有报告仅有的区别是在HSP肾炎在肾组织常存在单核细胞和T淋巴细胞,而IgA肾病却无此类细胞。此外，HSPN节段性肾小球毛细血管袢坏死、新月体形成等血管炎表现更为突出。二、治疗因本症轻重不一，儿科又缺乏对照观察，多系临床经验，故多种治疗方法的效果有时难以评价。（一）肾外表现的治疗：根据症状采取相应的治疗措施,急性期宜适当休息,尽可能寻找出病因并予去除。发热和关节肿痛可以用解热镇痛药；有荨麻疹样皮疹、水肿及腹痛时,可用抗组胺及解痉药物(如阿托品、６５４-２等)。近年来有报道Ｈ２受体阻滞剂西咪替丁治疗本病,对控制皮疹及减轻内脏损伤有利。其机制为竞争性拮抗组胺,改善血管通透性,从而减轻皮肤粘膜及内脏器官的水肿出血。用法:20mg/(kg.d)分两次加入5%-10%葡萄糖溶液中静脉滴注，连续1-2周，继以15-2Omg/(kg.d)分三次口服数周。肾上腺皮质激素对缓解和控制关节症状、腹部疼痛及胃肠道出血有较好疗效,一般用药后２４ｈ内肿胀消退,７２ｈ内严重的腹部痉挛性疼痛解除,甚至控制便血,由于激素可减轻肠壁水肿,故有利于预防肠套叠的发生,因此有上述症状时可短期应用,但对防治皮肤紫癜及防止肾受累无效,也不能防止复发。警惕外科合并症(如肠套叠、肠坏死、肠穿孔)出现。（二）HSPN的治疗依肾受累的程度而异,轻症可不予特殊治疗,但应密切观察和尿液随访。对有重度蛋白尿、急性肾炎综合征、肾病综合征、肾功能改变者应争取及早肾活检明确病理类型给予相应治疗。1.肾上腺皮质激素对肾脏受累是否需用激素有争论，疗效评价不一。多数学者认为皮质激素不能改善和预防肾脏病变，也不能改变HSPN的病程和预后，不能预防紫癜的复发，因此对尿常规轻度改变(即镜下血尿,轻微蛋白尿),肾功能正常,肾活检仅轻微改变或呈局灶性增生改变者,多数学者认为不需要激素治疗,可予对症处理,加强随访观察。对临床表现为肾炎综合征或肾病综合征、急进性肾炎、病理为系膜增生性肾炎伴局灶或弥漫性大细胞新月体、或呈膜增生性肾炎,众多学者主张以糖皮质激素治疗。一般推荐:①泼尼松１~２ｍｇ/（ｋｇ.ｄ）,疗程２～３个月。②甲基泼尼松龙１０～３０mg/（kg.d）静脉冲击治疗,每日或隔日１次,３次为１疗程,继之口服泼尼松１～２mg/（kg.d）维持,逐渐减量停用。Niaudet等报道３８例临床表现为肾病综合征,病理上有５０%以上新月体形成的重症HSPN,予甲基泼尼松龙１０～３０ｍｇ/（kg.d）,每日１次,３次为１疗程,继而口服泼尼松３０mg／m２,１个月后改为隔日服,之后逐渐减量,共３.５个月,经１～１６年随访,２７例临床恢复,３例轻度异常,４例持续肾病状态,４例进展为终末肾衰。日本学者对14例病理呈ＩＶ和Ｖ级改变的重症患儿,给予“激素+ＣＴＸ+肝素+潘生丁”四联疗法:强的松2mg/（kg.d）(总量不超过80ｍｇ)分2～3次口服,4周后改为2mg/kg隔日顿服,8周后每2周减0.5mg/kg。环磷酰胺2mg/（kg.d）口服共8周。肝素静脉用4周后改为华法令口服4周。潘生丁3mg/（kg.d）分3次口服,可用药8周。经7年随访,9例尿正常,4例轻度尿异常,1例仍为中度蛋白尿,无1例发生肾衰。病理上也有相应改变,在10例行第2次肾穿者由原ＩＶ级、Ｖ级各5例改善为ＩＩＩ继7例、ＩＶ级3例(Ｐ0.01)。2.免疫抑制剂:单独应用疗效不肯定,与糖皮质激素联用,有肾功能和组织学的改善,尤其对有明显新月体形成合并肾功能不全和／或高血压、少尿的肾病综合征有效。适用于经一般治疗无效的肾炎综合征、肾病综合征和急进性肾炎病例。常用的制剂和剂量:①环磷酰胺(ＣＴＸ)２～３mg/（kg.d）,口服,疗程８～１２周,口服总量不超过200~250mg/（kg.d）。对顽固性HSPN,可采用ＣＴＸ静脉冲击治疗,8～12mg/（kg.d）,每2周连用2天;或每月1次,每次750ｍｇ/ｍ2,注意水化,总累积量150mg/kg,以防止远期对性腺的损伤。②硫唑嘌呤２～３mg/（kg.d）,分２～３次口服,疗程３个月。③霉酚酸酯(ＭＭＦ,商品名:骁悉)目前是治疗重症紫癜性肾炎的一个基本药物。当肾小球出现大量新月体形成、毛细血管袢坏死时,激素治疗可能效果不佳,此时加用ＭＭＦ或细胞毒类药物能及时有效地控制急性血管炎性病变,缩短病程,改善预后。目前,ＭＭＦ治疗肾小球疾病的剂量和使用时间尚无统一标准,国内多采用口服MMF15～30mg/（kg.d）,治疗时间至少6个月,一般为1～2年。但因其价格昂贵,限制了临床应用。④长春新碱:每次１.４ｍｇ／ｍ２或０.０７５ｍｇ／ｋｇ,最大量每次不超过２ｍｇ,加入生理盐水１００～２００ml静脉滴注,３～７ｄ１次,尿蛋白转阴后每周１次,１０次为一疗程,并注意骨髓抑制等副作用。⑤环孢素Ａ:本药特异性抑制Ｔ细胞免疫,剂量:5～6mg/（kg.d）,或１００～１５０mg／m２,须监测血浓度以调整剂量,疗程2～６个月。⑥来氟米特（商品名为爱若华）。目前国内常用者多为ＣＴＸ。由于本病存在着免疫功能紊乱,即Ｔ细胞ＣＤ40L的高表达,促进Ｂ细胞表面ＣＤ40分子表达,进而触发了Ｂ细胞过度增殖,活化和合成Iｇ和自身抗体;同时Ｔｈ２类细胞活化产生过多的ＩＬ-４、IＬ-５、ＩＬ-６等细胞因子促使Ｂ细胞产生大量IgA、IgE和其他抗体,使IgA、IgE水平增高,尤其使前者,形成IgA免疫复合物而致病,故寻求调节免疫功能的药物是今后努力的方向。3.血小板抑制剂和血管扩张剂:因为本病是一种坏死性血管炎,存在着血管内皮细胞损伤,血小板激活,由内皮细胞生成的ＰＧＩ２减少,血小板生成的ＴＸＡ２增加,ＰＧＩ２/ＴＸＡ２平衡失调,血管强烈收缩,血小板聚集增强,故治疗本病加用血小板抑制剂与血管扩张剂是必要的。（1）血小板抑制剂:按其作用机理可分４类:①抑制血小板花生四烯酸(ＡＡ)代谢产物:有磷脂酸抑制剂,如消炎痛;环氧酶抑制剂,如阿斯匹林、苯磺唑酮等;②增加血小板内环腺苷酸(ＣＡＭＰ)药物:有通过兴奋腺苷酸活化酶(ＡＣ)的活性,使ＣＡＭＰ合成