第7章-杂环类药物的分析

1杂环类药物的分析TheAnalysisofHeterodrugs2基本要求：一、熟悉杂环类药物的基本结构和主要化学性质；二、掌握杂环类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法；三、了解杂环类药物的特殊杂质的来源和检查方法。3第一节概述杂环:环状有机化合物的碳环中夹杂有其他非碳原子的环状结构叫做杂环非碳原子,又称杂原子,如N,S,O。杂环类化合物种类繁多，数量庞大，在自然界分布很广，其中不少具有生理活性；在化学合成药物中，杂环类药物也占有相当数量，并已成为现代药物中应用最多、最广的一类药物。4共性:(1)杂环类药物是合成药物中所占比例最多的一大类药物.(2)多为五元环或六元环,单环或并合环.(3)杂环结构较稳定,不易开环,其性质受杂原子种类、数目、位置影响.(4)杂环上取代基性质较活泼,常用于分析.(5)含氮杂环,其碱性的强弱往往用于分析.5NNNSR2R1NCH3RNNRO吡啶类喹啉类托烷类酚噻嗪类苯并二氮杂卓类杂环类药物有机酸酯6第二节吡啶类药物分析一、结构分析1.结构：本类药物均有吡啶环NNCONHNH2NCONC2H5C2H5吡啶异烟肼尼可刹米72.性质：（1）母核能与金属盐反应生成有色沉淀（2）碱性:吡啶环上氮原子具有叔胺性质，pKb=8.8（水中）；（3）异烟肼:酰肼基有强还原性,且能与羰基缩合,氧化还原滴定或比色测定；（4）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解,放出NH(C2H5)2↑,用于鉴别。81.母核反应：（1）与金属离子反应生成有色沉淀a.异烟肼,尼可刹米+HgCl2→白色沉淀↓b.异烟肼+CuSO4→红棕色↓（Cu2O）尼可刹米+CuSO4+硫氰酸钾→淡绿色絮状沉淀↓二、鉴别：9（2）开环反应：适用于,’未取代，,γ为烷基或羧基取代的a.戊烯二醛反应ⅰ溴化氰作用于吡啶环使环上氮原子由三价变成五价ⅱ吡啶环水解生成戊烯二醛ⅲ与芳伯胺缩合，生成有色的戊烯二醛衍生物10CONHNH2NKMnO4或Br2COONaNCNBr溴化氰CNBrCOOHNCHOHCHOCOOHArArNNHCHCHCOOH2Ar-NH211*此法用于异烟肼鉴别时，应先用高锰酸钾或溴水将异烟肼氧化为异烟酸，反应原理如上。*产物的颜色随所用芳胺不同而不同：与苯胺缩合呈黄色至黄棕色与联苯胺缩合呈粉红色至红色（2）开环反应12*中国药典中只用于尼可刹米的鉴别，所用芳胺为苯胺鉴别方法：取本品1滴，加水50ml，摇匀，分取2ml，加溴化氰试液2ml与2.5%苯胺溶液3ml，摇匀，溶液渐显黄色。（2）开环反应13b.2，4-二硝基氯苯反应无水条件下，吡啶类药物与2,4－二硝基氯苯混合共热，冷却后，加醇制氢氧化钾溶液残渣，溶液呈紫红色14CONHNH2NNaOHCOONaNNO2NO2ClNO2NO2COONaNCHOHNO2NO2COONaNNaOH152.酰肼基团的反应CONHNH2NCOOHN4e+N2常用的试剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO3（1）还原反应：16（2）缩合反应：CONHNH2N+OHOCH3CHONCONHNOHOCH3CH黄色λmax=380nm与芳醛缩合形成腙如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛173.与酸碱共热，以降解产物鉴别252)HNH(C/加热尼可刹米NaOH用红色石蕊试纸检查18三、杂质检查1.杂质来源•在制备时原料反应不完全•贮存过程中降解NCH3NCOOHNCONHNH2NH2NH2H2O.[O]降解NCONHNH2NCOOH+NH2NH2192.检查方法——ChP2005薄层色谱法薄层板：CMC-Na硅胶薄层板展开剂：异丙醇-丙酮(3∶2)显色剂：对二甲氨基苯甲醛试液判断：供试品主斑点前方与对照品斑点相应的位置上不得显黄色斑点。限量：0.02%样品10l对照2l(50g/ml)(50g/ml)．．201.氧化还原滴定法：常用氧化剂有：碘、溴、溴酸钾、高锰酸钾、重铬酸钾、NaNO2、硫酸铈等。其中碘量法，溴量法，溴酸钾法最常用。滴定异烟肼（定、过量）弱碱性溶液中322/2OSNaI（1）剩余碘量法：三、含量测定：以异烟肼为例。操作：21原理CONHNH2N+2I2+5NaHCO330min38-40度COONaN+N2+4NaI+5CO2+4H2OI2（过）+2Na2S2O32NaI+Na2S4O622讨论：a.本法简便,但因碘氧化力较弱,反应不易完全。常因反应时间、温度不同有所差异；b.用于制剂分析时,含有还原性赋形剂时有干扰；23(2)剩余溴法：滴定异烟肼（定，过量）中稀322/2OSNaKIBrHCl原理：0.1mol/LBr2（溴酸钾3g+溴化钾15g→水1000ml）在稀HCl反应条件下：KBrO3+5KBr+6HCl→Br2+6KCl+3H2O操作：24CONHNH2NCOOHN+N2+4KBr+2Br2+H2OBr2（过）+2KI→I2+2KBrI2+2Na2S2O3→2NaI+Na2S4O625讨论：ChP63版曾用本法测定异烟肼a.酸度0.70～0.86mol/L，所测结果一致，高、低都会使结果偏低；b.放置时间15～30min；c.滴定温度﹤30℃；d.测定应在25min内完成26(3)溴酸钾法：甲基橙指示终点异烟肼强酸中滴定/3KBrO操作：原理：等当点:稍过量的KBrO3)()(3不可逆指示剂无色红色甲基橙破坏指示剂KBrOCONHNH2N3+2KBrO3COOHN3+3N2+3H2O+2KBr27讨论：a.缓缓滴定并充分振摇,防止局部浓度过高终点提前；b.到终点后,补加一滴指示剂,如颜色褪去即可,否则未到终点；28c.ChP77、85、90、95、2000、2005均采用本法测定异烟肼（片）；d.化学计量关系：3/2T=0.01667×3/2×137.14=3.429292.比色测定：利用开环反应或酰肼基团与试剂呈色测定3.非水滴定法：利用吡啶环的碱性，进行非水滴定30第三节喹啉类药物的分析一、喹啉类药物基本结构：*含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环；*环上杂原子反应性能与吡啶基本相同；*典型药物：硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、盐酸环丙沙星31NCH3ONHOHHCH=CH2[]2H2SO4.H2O2NCH3ONHHOHCH=CH2[]2H2SO4.H2O2硫酸奎宁（左旋体）NONHNCOOHF..HClH2O盐酸环丙沙星分子式均为（C20H24N2O2）2•H2SO4•2H2O硫酸奎尼丁（右旋体）32二、主要化学性质1、弱碱性*喹啉环上的氮原子具有碱性；*喹核碱含脂环氮，碱性强；喹啉环含芳环氮，碱性较弱；*喹核碱部分立体结构不同，旋光性、碱性和溶解性不同；*奎宁为左旋体，碱性大于奎尼丁，极性小于奎尼丁。2、旋光性*硫酸奎宁为左旋体，比旋度为-237o~-244o；*硫酸奎尼丁为右旋体，比旋度为+275o~+290o；*盐酸环丙沙星无旋光性。NCH3ONHOHHCH=CH2[]2H2SO4.H2O2333、荧光特性*硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸中显蓝色荧光；*盐酸环丙沙星无荧光。34三、鉴别试验以6-羟基喹啉为例，经氯水的氯化反应，再以氨水处理，生成绿色的二醌基吲胺的铵盐，即为绿奎宁反应的基本机制。反应式如下：（一）绿奎宁反应*本反应为6位含氧喹啉衍生物的特征反应NHOCl2NHOClCl2NOClClNH3NNONH4NO1235467981035*硫酸奎宁和硫酸奎尼丁的绿奎宁反应机制同上；中国药典采用此反应鉴别硫酸奎宁和奎尼丁：取其水溶液，加溴试液2～3滴和氨试液1ml，即显翠绿色；加酸成中性变成蓝色；酸性则呈紫红色。翠绿色可转溶于醇、氯仿中而不溶于醚。鉴别方法：取本品约20mg，加水20ml溶解，分取溶液5ml，加溴试液3滴与氨试液1ml，即显翠绿色。NCH3ONHOHHCH=CH2[]2H2SO4.H2O236（二）光谱特性1.紫外吸收光谱特征（中国药典采用本法鉴别盐酸环丙沙星）2.荧光光谱特征利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁，在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光，而盐酸环丙沙星则无荧光的特性，可用于本类药物的鉴别或区别。3.红外吸收光谱特征硫酸奎宁和盐酸环丙沙星在中国药典均采用红外光谱进行鉴别，而硫酸奎尼丁未采用此法。（三）无机酸盐*硫酸奎宁和硫酸奎尼丁中有硫酸根，显硫酸根的鉴别反应*盐酸环丙沙星中有盐酸根，显氯化物的鉴别反应37四、特殊杂质检查（一）硫酸奎宁中特殊杂质检查1.酸度2.氯仿-乙醇中不溶物3.其他金鸡纳碱（采用薄层色谱法）（二）盐酸环丙沙星中特殊杂质的检查1.酸度2.溶液的澄清度与颜色3.有关物质（采用高效液相色谱法）(面积归一化法)