第45章抗结核病药及抗麻风病药.

第四十五章抗结核病药及抗麻风病药AntituberculosisDrugsandAnti-leprosyDrugs辽宁医学院闫恩志内容提要抗结核病药第一线抗结核病药First-lineAgents第二线抗结核病药Second-lineAgents新一代抗结核病药抗结核药的应用原则抗麻风病药氨苯砜其他药物第一节抗结核病药※※First-lineAgents异烟肼Isoniazid(INH)利福平Rifampicin乙胺丁醇Ethambutol链霉素Streptomycin吡嗪酰胺PyrazinamideSecond-lineAgents对氨水杨酸、氨硫脲、卡那霉素、阿米卡星乙硫异烟胺、卷曲霉素环丝氨酸(抑菌效力差,毒性大,价贵,供第一线耐药时用)新一代•利福喷汀，利福定，司帕沙星，新大环内酯类在耐多药的结核病的治疗中起重要的作用。异烟肼isoniazid（雷米封rimifon）1952年是抗TB作用最强的首选药优点杀菌力强，疗效好、毒性低，可口服1、给药途径广：po、im、v、腔内2、穿透力强，体内分布均匀（1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织（3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿3、单独使用易产生耐药性，但无交叉耐药。第一节抗结核病药异烟肼结核杆菌高度选择性，对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀灭作用，是治疗活动性结核的首选药物。抗菌作用作用强：MIC0.025mg/L低浓度抑菌，高浓度杀菌(10mg/L）对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）第一节抗结核病药Mechanismandaction1.通过抑制结核杆菌DNA的合成发挥抗菌作用；2.通过抑制分枝菌酸的生物合成，阻止分枝菌酸前体物质长链脂肪酸的延伸,使结核杆菌细胞壁合成受阻而导致细菌死亡；3.异烟肼与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合，引起结核杆菌代谢紊乱而死亡。尚未阐明，目前几种观点：pharmacokinetics吸收：口服及注射快而完全，F为90%，1~2小时达峰值浓度t1/270min（快代谢型）；t1/22~3小时（慢代谢型）分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维化、干酪化病灶等代谢：大部分在肝脏内乙酰化为无效的乙酰异烟肼和异烟酸。肝乙酰化（快、慢型）排泄：原型和代谢产物由尿排泄快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼易致肝损害异烟肼乙酰异烟肼乙酰化（肝）慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼易致神经系统毒性ClinicalUses各种类型的结核病的首选药物。对早期轻症肺结核或预防用药：单独使用。规范化治疗时必须联合使用其他抗结核病药，以防止或延缓耐药性的产生。对粟粒性结核和结核性脑膜炎应加大剂量，延长疗程，必要时注射给药。AdverseReactions1、神经系统（1）C.N.S一般剂量：周围神经炎四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等大剂量（500mg/d，或慢乙酰化型）可致精神失常：如兴奋、神经错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史慎用VitB6缺乏所致宜补充VitB6异烟肼结构与B6相似B6排泄VitB6缺乏→中枢-氨基丁酸（GABA）↓→中枢过度兴奋。原因2、肝毒性快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）可致暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。3.其他可发生各种皮疹、发热、胃肠道反应、粒细胞减少、血小板减少和溶血性贫血，用药期间亦可能产生脉管炎及关节炎综合征。药物相互作用异烟肼为肝药酶抑制剂，可使双香豆素类抗凝血药、苯妥英钠及交感胺的代谢减慢，血药浓度升高，合用时应调整剂量。饮酒和与利福平合用均可增加对肝的毒性作用。与肾上腺皮质激素合用，血药浓度降低。与肼屈嗪合用则毒性增加。利福平（rifampicin）1965为利福霉素的人工半合成品橙红色广谱抗菌：静止期及繁殖期都有作用抗菌作用1、G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎2、TB3、麻风杆G-杆菌：变形、大肠、流感沙眼衣原体、支原体某些病毒抗菌谱（广）强敏感作用机制抑制DNA依赖的RNA多聚酶阻碍mRNA合成抑菌、杀菌耐药性•易产生；不宜单用。•可能是RNA多聚酶β亚单位突变，结合↓（基因突变）药动学吸收：口服吸收好，F为90-95%，维持12小时餐后服同时服PAS分布：同异烟肼，分布均匀代谢：同异烟肼（乙酰化）排泄：主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液呈橘红色；不宜主张晨顿服，与PAS合用应间隔10小时临床应用1、结核适合于各型结核，联合用药（加其他第一线药）2、麻风作用快、强3、其他细菌感染耐药金葡及其他细菌感染：如：重症胆道感染（胆汁浓度高）、细菌性脑膜炎等4、沙眼，急性结膜炎，病毒性角膜炎不良反应1、消化道刺激症状2、肝毒性：转氨酶、肝肿大、黄疸等定期复查肝功能3、“流感综合症”：发热，寒战，头痛，肌肉酸痛。多见于大剂量间歇疗法4、其他：皮疹、药热、嗜睡、共济失调、精神紊乱，致畸：早孕禁用药物相互作用肝药酶强诱导剂自身诱导加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等1.抗菌作用为一线抗结核药，细胞内、外抗菌，对耐药株有效，但对其他细菌无效繁殖期结核杆菌作用较强2.机制：与Mg2+络合→抑制RNA合成乙胺丁醇(ethambutal)3.临床应用（1）单用可产生耐药性，需联合用药，特别适用于经链霉素和异烟肼治疗无效者需定期做眼科检查4.不良反应：少见（1）球后视神经炎（2-6个月）：视力，红绿色盲，可逆性，与剂量疗程有关。需加大剂量维生素B6治疗（2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症链霉素（streptomycin）为治疗TB的第一个药物特点：1.对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）2、穿透力差：难进入细胞对纤维化、干酪化厚壁空洞骨结核疗效差结核性脑炎（重症肺结核几乎不用）3、易产生耐药性，必联合用药4、毒性大，耳毒性，肌肉毒性特点：1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌）2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液可达高浓度）3、无交叉耐药，是联合用药的重要成分吡嗪酰胺(PZA)4、毒性较大（1）肝损害：转氨酶、黄疸（2）诱发痛风、关节痛等（抑制尿酸排泄）现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗第一节抗结核病药第二线抗结核病药对氨基水杨酸钠乙硫异烟胺卷曲霉素环丝氨酸对氨基水杨酸（para-aminosalicylicacid，PAS）作用弱（为二线抗TB药）特点毒性小单用耐药慢（4月才产生）作为联合化疗的辅助用药，不能与利福平合用第一节抗结核病药新一代抗结核病药利福定利福喷汀司帕沙星利福喷汀、利福定•抗菌谱：同利福平。•抗菌效力：比利福平强。•对革兰阳性阴性菌也有强大作用。•与利福平有交叉耐药性。抗结核药的用药原则1.早期用药:(1)早期主要是渗出反应,组织破坏少,可恢复性大；活动期细菌易被杀灭(2)病灶供血丰富,药物易透入细胞(3)细菌生长繁殖旺盛,代谢活跃,对药物敏感晚期，病灶纤维化，干酪化或空洞形成，药物渗透差2.联合用药(1)抗菌机制不同,互相补充,增强疗效(2)减少药量,减少毒性(3)防止和延迟抗药性发生原则:异烟肼+1,2或3种异+利(最好),异+链,异+PAS空洞型粟粒性结核,结核性脑膜炎,常三联或四联3.适量•用药剂量适当•药量不足：难达有效浓度诱发耐药•药量过大：严重不良反应4.坚持全程规律用药药物对生长繁殖期细菌敏感,对静止期不敏感,而结核杆菌可长期处于静止状态,故需长期给药,使全部细菌在生长期时受药物和机体抵抗力的抑制和消灭.主要是增高疗效,防止复发，过早停药，已被抑制的细菌再度繁殖，迁延。不过早停药是化疗成功的关键分二期治疗:(1)开始治疗阶段:(3-6月)选用较强的药物:不间断地联合用药.目的:尽快控制症状,空洞关闭、痰菌阴性，稳定病变(2)巩固治疗阶段:(1-1.5年)继续联合用药或单用异烟肼目的:巩固疗效,避免复发,防止恶化.而空洞型,干酪性肺炎,粟粒性结核,结核性脑膜炎,不应少于2-3年短程疗法（6个月）为强效疗法——适于初治1、一线药三联或四联2个月2、异烟肼+利福平4个月（可间歇疗法）优点：1、疗效好，复发率低2、患者顺应性好，康复早3、毒性反应轻间歇疗法每隔几日用药一次2-3次/周每次用药量加大,优点:疗效相似,减少毒性化疗失败原因:(1)不规则或不充分治疗.(2)单用一药或中断治疗(毒性、过敏)(3)开始治疗阶段剂量不足(4)细菌产生耐药性第二节抗麻风病药氨苯砜其他药物氯法齐明巯苯咪唑利福平大环内酯类