肿瘤恶病质中西医研究进展

肿瘤恶病质中西医研究进展肿瘤恶病质(cacLexia)§肿瘤恶病质(cacLexia)系指晚期肿瘤病人的显著营养障碍状况。§临床表现为极度消瘦、营养摄取不足、乏力、各种代谢异常、贫血和抵抗力低下等。§一般认为，癌症病人如果在6个月内下降的体重比发病前超过5％，恶病质的诊断就可以成立。约80％的上消化道肿瘤病人可出现癌性恶病质，这在很大程度上影响了病人的生活质量，并严重缩短了病人的存活期限。§值得注意的是，恶病质的发生与肿瘤的大小和有无转移无相关性。§恶病质影响着手术、化疗、放疗的实施；许多肿瘤患者死于营养不良和机体的消耗，若不治疗肿瘤，癌症恶病质常导致患者死亡。因此，加强这方面的研究有着重要的意义。肿瘤恶病质营养障碍的原因§癌症恶病质病人营养障碍的原因除肿瘤的局部因素外，还有：§(1)全身性因素：①食欲下降：由高乳酸、高酮血症引起的味觉、嗅觉变化，疼痛、发热等症状和不安等精神因素所致，②代谢异常：能量消耗增加，代谢亢进，葡萄糖消耗增加，脂肪、肌蛋白分解亢进。§(2)局部因素：消化道梗阻，消化、吸收障碍和体液异常丧失。§(3)其它：手术侵袭、肝转移、化疗、放疗、癌症贫血诱发物质(AIS)等因素。多数进展期肿瘤病人从食欲下降逐步发展为营养障碍，其原因有：§(1)味觉、嗅觉的变化§(2)5—羟色胺代谢障碍§(3)IL-1、TNF的作用和Zn缺乏症§(4)癌性疼痛，对肿瘤的精神不安状态§(5)肿瘤转移，尤其是脑转移，肿瘤增大§(6)肿瘤引起的消化道梗阻§(7)化疗、放疗和手术西医对肿瘤恶病质的机制、治疗的认识§肿瘤能量消耗增加§摄入不足§中间代谢紊乱§谷氨酰胺§细胞因子等消耗增加§肿瘤细胞过度增生需要大量的原料和能量；肿瘤细胞又以糖酵解为主要供氧形式而导致乳酸增加，肝脏需将乳酸转化成糖以便肿瘤利用，如此恶性循环，造成大量的能量消耗和糖的低效利用；另外，恶病质的癌症病人代谢异常，脂肪、蛋白质分解增加。摄入不足§由于肿瘤性、治疗性厌食的影响，机体对营养摄取不足：§1、因肿瘤本身的局部作用、味觉改变、食欲降低、下丘脑功能不良、饱感调节机制异常及条件反射而引起厌食§2、许多化疗药物引起恶心、呕吐、粘膜炎症及胃肠功能不良§3、放疗可产生类似的急性期副作用，还可造成肠道狭窄§4、手术后可出现肠梗阻、败血症所致的高代谢症侯群§5、还有因住院患者经常被限制进食足够的营养物质(医源性营养不良)中间代谢紊乱§肿瘤恶病质常出现葡萄糖、脂肪、蛋白质三大物质的代谢异常：§1、Shaw和Wolfe等证实消化道肿瘤患者肝脏糖异生增加的程度与肿瘤负荷成正相关。因为对胰岛素的敏感性下降，瘤体很大的患者即使是给予葡萄糖输注的同时，其内源性的葡萄糖生成也并不受限制。§2、Lundholm等发现，胰岛素β细胞受体对葡萄糖负荷的敏感性下降，表明荷瘤机体处于类似于糖尿病的状态。由于胰岛素对组织的合成代谢非常重要，所以这种改变对组织的消耗起着很大的作用。§3、Leevanadam等对肿瘤患者组、营养不良的非肿瘤患者组及健康对照组进行了对比研究后发现，肿瘤组患者蛋白消耗增加。§4、非小细胞肺癌患者全身蛋白消耗增加，3—甲基组氨酸生成增多，肌肉蛋白水解增加。§5、Noron等测定了患肉瘤肢体动脉静脉血中氨基酸水平的差异，同时以非瘤肢体作对照，发现肿瘤肢体上各种氨基酸的释放量均较对照为少，这是由于肿瘤的生长需要氨基酸所致。6、Shaw和Wolfe利用放射性同位素技术测定甘油和脂肪酸动力学发现，消瘦的肿瘤患者较体重正常的肿瘤患者其甘油和脂肪酸的转化率增加。这些消瘦的患者体内不能以正常速度氧化内源性脂肪酸或血脂，在葡萄糖输注时又不能抑制脂肪的分解。谷氨酰胺§谷氨酰胺是许多肿瘤赖以生长的主要原料，为肿瘤线粒体极好的氧化底物，肿瘤对循环中谷氨酰胺的摄取率比相应正常器官高50％。因为瘤体必须与宿主竞争氨基酸，而瘤体内血管较少，故它们必须建立高效的机制以摄取营养，特别是在较血浆的营养水平低的环境中(如瘤体内)。§研究表明，来源于不同细胞株的实体瘤细胞，无论其组织来源如何，Na＋依赖的谷氨酰胺转运几乎均靠一个高效、高亲和力载体来完成，每种类型细胞的谷氨酰胺载体都有一系列动力学参数，但是氨基酸受抑制的机制几乎相同，这与外周系统的ASC载体系列对氨基酸的摄取有关。细胞因子§细胞因子是机体对生长中的肿瘤反应的重要调节因子，是生长着的肿瘤诱发宿主机体细胞产生的多肤信号，它介导着肿瘤宿主体内多种营养和代谢紊乱的过程。§包括促恶病质因子及抗恶病质因子两类。§肿瘤恶病质的发生与此两类细胞因子综合作用有关。§促恶病质因子如：§肿瘤坏死因子(TNF)§白细胞介素-l(IL-1)§IL-6§r-干扰素(INF-r)等§抗恶病质因子如：§可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFR)§IL-l受体拮抗物(1L-1ra)§IL-4§IL-10等促恶病质因子促恶病质因子有刺激基础代谢率、葡萄糖的吸收，动员贮存中的蛋白质和脂肪的利用，减低脂肪细胞脂蛋白脂酶的活性，增加肌肉氨基酸的释放，激发肝脏氨基酸转运活性等作用。恶病质的防治对策§在过去的岁月中，肿瘤恶病质被认为是肿瘤进程中不可避免的结果，人们的注意力均集中在最后的病理过程中，采取各种治疗措施，进行标准的营养支持，提供肿瘤病人适当的营养物质和热能。然而，由于代谢异常未能得到纠正，所作的努力收效甚微。随着肿瘤恶病质机制不断地被揭示，既然肿瘤生长和免疫系统作用导致细胞因子产生，然后细胞因子在不同靶器官的特殊受体上发挥协同作用。细胞因子可能通过自身分泌或旁分泌机制，影响宿主代谢，最终产生恶病质。基于该理论基础．因而就提出丁一系列新的防治措施，有目的、选择性地抑制细胞因子的合成和作用，或者纠正细胞因子所造成的代谢异常。§1、抑制细胞因子产生的制剂：§⑴孕激素类§⑵皮质类固醇§⑶甲基黄嘌呤§⑷Cannabinoids§⑸w-3不饱和脂肪酸§2、抑制细胞因子作用于靶器官的药物§3、作用于细胞因子产生代谢异常的药物§⑴同化激素§⑵生长激素§⑶胰岛素样生长因子-1(IGF-1)§⑷硫化肼§⑸支链氨基酸§⑹谷氨酰胺（Gln）§⑺精氨酸§⑻核苷酸具体介绍如下:孕激素类药物孕激素类药物是最早用于治疗CAC的药物，并为目前CAC的一线用药，主要使用的有甲地孕酮和甲羟孕酮，其作用机制还不完全清楚，但可能与糖皮质激素的活性有关，并可通过刺激CNS神经肽Y刺激食欲，至少部分通过下调致炎细胞因子的合成和释放而发挥作用。有多项研究发现这类药物可增加体重，刺激食欲，并具有剂量相关性。甲地孕酮的口服剂量为一日160—1600mg，最佳剂量为一日480—800mg，§但综合考虑不良反应及其治疗费用，推荐临床起始剂量为一日160mg，而根据临床反应增加用药剂量，部分患者用量可达一日320mg，极少数需要使用一日480mg。甲羟孕酮的使用剂量为一日300－4000mg，推荐剂量为口服一日1000mg。§两药的不良反应有：增加血栓栓塞、外周水肿、阴道出血、高血糖、高血压和柯兴综合征危险，但临床因不良反应而停药者极少。(在已大量使用的药物中，孕激素类药物被认为是最安全有效、耐受性较好的CAC治疗药物。开发研究中的药物如沙利度胺、己酮可可碱、褪黑激素和克仑特罗前景较好。)皮质类固醇§几项研究发现，这类药物如地塞米松、泼尼松龙和甲泼尼龙可对厌食等症状产生短暂(几周)的作用，但对体重均未见有益影响。这类药物有止吐作用，并可减轻衰弱，治疗疼痛。但其在CAC治疗中的作用机制还不十分清楚，目前已知其可抑制前列腺素活性以及IL-1和TNF的产生；然而，由于其具有公认的不良反应，因此仅用于晚期癌症患者。有关剂量和服用方法还未建立，临床推荐的使用剂量为相当于1mg／kg以下的泼尼松。甲基黄嘌呤是一种治疗精神病的抑制药，通过抑制TNF基因转录而抑制TFN产生。最近研究还发现，它也能抑制其他细胞因子的产生，可提高外周单核细胞和小神经胶质细胞的活性。甲基黄嘌呤作为抗肿瘤制剂的药理作用是抑制TNF分泌而增加食欲，从而减轻肿瘤病人体重丢失。由于它可抑制细胞因子的产生，故可减轻放、化疗后的毒性症状。最近一些临床双盲试验证实它有预防和治疗肿瘤恶病质的作用。Cannabinoids己酮可可碱，一种从大麻中提取的自然复合韧，最早用来减轻恶性肿瘤病人化疗后引起的恶心，其机制可能是通过内啡呔受体抑制前列腺素合成。最近研究发现它能抑制IL-1分泌。临床研究表明，它在治疗肿瘤厌食和恶病质中有效。应用后可明显改善食欲、病人情绪和恶心症状，体重增加。临床上接受该药治疗的病人中，有20％可出现不良反应，表现为欣快感、震颤、嗜睡和意识模糊，从而不得不减少剂量或停止治疗。w—3脂肪酸§补充w—3多不饱和脂肪酸可通过阻滞COX和脂氧合酶途径而抑制IL-1和TNF-α的产生。在一项对结肠直肠癌患者进行的研究中，用EPA、DHA和γ-亚麻三烯酸长期治疗可明显降低血清中IL-1、IL-6、TNF-α和IFNγ水平。近期两项研究报道了w-3脂肪酸治疗因患胰腺癌而出现体重降低的情况。§在第一项研究中，口服鱼油胶囊剂(一日12粒，含18％EPA和12％DHA)3个月，体重明显增加，平均一个月增加0.3kg，而此前体重每月平均减少2.9kg。另外，还发现急性期蛋白产生显著减少。在第二项研究中，EPA治疗4周后通过抑制IL-6的产生而减少了C反应蛋白。目前还需要更多临床研究以确定w-3脂肪酸用于CAC治疗的有效性。抑制细胞因子作用于靶器官的药物§抗细胞因子单克隆抗体或细胞因子特殊受体拮抗剂在实验研究和临床研究中的应用，以抑制细胞因子在肿瘤或感染时所起的生物效应。但由于其价格昂贵，临床上尚不能广泛应用。实际上，要起到阻止细胞因子生物效应，需要大量的细胞因子阻滞剂。例如，每个细胞可能有2000个或2000个以上的IL-1受体，而每个细胞只有少数受体必须被IL-1结合才能产生生物效应。然而，大量的受体存在就需要大量的IL-1阻滞剂，仅仅是为了避免少数受体被IL-1所占据。同化激素这类药物为睾酮衍生物，具有比睾酮更强的同化代谢作用而雄激素活性较弱，它可促进氮积累和维持体内蛋白质贮存。因为恶性肿瘤病人体重丢失程度与性激素低水平相关，所以应用同化激素对机体氮贮存有利。临床研究表明，短期使用睾酮可明显减轻进展期非小细胞肺癌病人的体重丧失。但是，固醇类同化激素的使用受到一些不良反应的限制。生长激素可促进体内正氮平街，增加机体瘦组织群，增加脂肪合成和脂肪酸氧化。恶性肿瘤病人的生长激素代谢作用可能在体重丢失时维持葡萄搪和蛋白质的贮存，这一现象在实验动物中已得到证实。在荷瘤大鼠强入生长激素可保持体内瘦组织群，减少肿瘤蛋白质合成。在AIDS和癌肿病人中也取得类似效果。但是否刺激肿瘤生长有疑虑。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)§该因子可刺激氨基酸摄取和蛋白质的合成，同时抑制脂肪分解，因而可缓解肿瘤恶病质的发生。动物实验表明，皮下持续给予IGF-1可缓解宿主肌肉蛋白和瘦组织群的消耗，而不刺激肿瘤生长。临床上肿瘤病人摄入IGF-1也可减少宿主消耗，但该结果尚需有严密的对照研究来证实。硫化肼糖异生作用增强是肿瘤病人代谢特征之一，该过程使成糖氨基酸消耗，骨骼肌蛋白质分解。摄入硫化肼可抑制糖异生，从而改善体内代谢．降低成糖氨基酸量，保护体内瘦组织群。一些临床研究发现，硫化肼对治疗肿瘤恶病质有效。支链氨基酸§肿瘤病人应用支链氨基酸有利蛋白合成而无刺激肿瘤生长的不良反应。支链氨基酸具有拮抗色氨酸的功能，增加血浆支链氨基酸浓度可降低色氨酸进入大脑的量，从而减少大脑中5—羟色胺的产生，以增强肿瘤病人的食欲。这一假设最近已被临床所证实。谷氨酰胺（Gln）§Gln是体内含量最丰富的氨基酸，也是代谢快速细胞(包括肿瘤细胞)必需的能源物质。动物实验和临床研究均已证实，肿瘤细胞是Gln主要消耗者，肿瘤生长导致Gln消耗，而Gln的消耗可影响机体免疫功能、胃肠道粘膜完整性和机体蛋白质代谢。临床上将含Gln的肠外营养应用于接受大剂量放、化疗的恶性肿瘤病人，可改善氮平衡、降低感染发生率，缩短住院时间。精氨酸正常机体摄入药理剂量精氨酸可产生一系