脑内出血的临床研究重点与热焦展望

脑内出血的临床研究重点与热焦展望美国国立卫生研究院神经疾病与卒L1:L工作组报告Stroke.2005:36:e23-e41.背景和目的：自发性脑内出血(ICH)是最严重的类中风。在2003年，美国国立卫生研究院神经疾病与卒中(NINDS)工作组讨论了lch领域研究的现状与进展.讨论的焦点在于急性期1cH的临床研究。.方法：研彝人员被分为6个小组，(1)IcH目前的研究现况：(2)基础科学.白勺现状：(3)药物治疗白勺现):(.4)91\3t-5.)1:(5)1;lit:(6)ICHIIB381:3i./J\&.i.-E31,在会议上分别进行讨论和修改.结果，最新的进展在于月茵内血月中扩大的管理.脑室内出血和开颅芋·术益处自勺限制Ll.火类月茵出血和再出：血的动物楼型IcH：的病理学研究非常需要。实日寸.IcH影像学的热点。对于急性期降低血压和逆转凝血障碍是临床研究的热点。水肿在lch病理和治疗方面的童要性也需要更为癌化的研究。·包括机械性乖口化学性外科车甫助装置.关重要。研究方法学的挑战包括建立研究网络和多种专业的方法。另外要鼓励不同背景研究中.结论，IcH的研究项B增加是非常重要的。对这种致命，性的脑损伤只有采取合作研究才能够开发有效的治疗。关键词：急性护理：脑水肿：流粉样脑血管病：血液学：脑内出血；急性中风脑内出血(ICH)是一种特殊的致命性卒中类型，死亡率高达50%’致残率也很高.IcH多见于北美洲的一些少数民族.包括黑人和西班牙人2，只有在明确了出血所致的病理损害结果后.才可能有效地开展治疗.2003年11月，美国国立卫生研究院神经疾病与卒中(NIN[)s)工作组汇集华盛顿,讨论IcH领域研究的现状与进展。讨论议题主要是非外伤性IcH，会议邀请参与的研究人员展望未来的研究方向并提出急性IcH治疗领域的新方法相关建议。工作组的主题是急症室急性IcH患者的处理方法.范围局限于临床研究现状.以及部分基础科学.流行病学和康复医学现状等重要问题。表1汇总了工作组罗列的..要研究现状。研究人员被分为6个小组(见附录)(1)ICH目前的研究现况：(2)基础科学的现状：(3)药物治疗的现)忧：(4)外科治疗现状,(s彤像学现状，(6)lch临床研究的方法的挑战。各个小组提供的研究报告在工作组内反馈后31编成册。报告总结了研究的现状.并对刚进入此领域的研究者就研究的问题和领域提出了一些建议方法。脑构始J伪脏矫绦童.发轹戌历莹:.：嫩：栅以下就是NINDSICH工作组报告钠内容。lch的研究规况IcH的损伤'已丁以分为原发，性和维发性损伤。原发性损伤是指血肿造成的立刻出现的直接后果.如血肿体积增大和颅内压的增高：而会-发，性损伤则是指在IcH发生不久后可能出现的后继效应，即2周后发生的情况，如脑水肿。原发性损俭.直到最近，ICH175被认为是独立的事件。现已证实在正常凝血状态的患者中早期血肿的扩大是普遍发生的3--6，活动'性脑内出血可以通过增强cT7和MR18识别.血肿的增大会往往导致预后不良7，通过仅有的一项相关的前瞻，性研究发规：血肿的增大主要发生在出血后几个小时内(在3小时内大400..)，而很少发生于24小时后3，血肿增大的预测因子有，最初血肿的体积.脑构教胞纺赂廉研究童点与赣.发厦堂表1.脑内出皿的研究热点基本问题原发和继发IcH的自然病程脑水肿的发恿和临床影响基础的研究热点设计和验证合适的lch和出血：j转演.动物模型分子和细胞水平的变化可以导致irt床捐关的损伤组织的保护(如血管，神经胶质等)运用基因基础模型构造和乾细鲍生学描述IcH过程和探索相应酌修复过程影像学研究热点：发展实时影像技术探索IcH的过程和血肿扩大发展实日寸影像技术探索血肿周围雷迂和灌迂不足发展高密度分子探针技术探奎lch褐关的组织损伤，反应和修复临床研究热点血压急性下降的研究来评估降低负中r.大风险纳安全性和有效性逆转抗血栓药/纤溶紊乱诱发的IcH研究找寻限制脑水肿发展的最佳策略一-.--.---....-，’':.Ir-科研竞燕：最低限度的创伤性外科技术的究末评估对于自发性幕上IcH的改善结果局部应用保护/修复药物改善预后.恢复生物适性的研究外科治疗后期促进恢复的治疗的-,值临床研究方法学热点改善募集患者和获得知情同意的方法.包括神经外科和急诊医学的参与.多学科IcH治疗网络的发展治疗方案的标准化.试验研究队伍的组织和经给疾病严重程度的分层及最有价值的预后因素的选择早期临床表现.形状的不规则.8T病.高血压.高血胆.酗酒和低纤维蛋白血症.4.9.10预防血肿扩大的治疗措施主要集中于药物治疗。抗纤维蛋白溶酶剂(如氨基已酸和氨甲环酸)的应用已经减少.因为它虽可限制已有的血栓的分解.但并不能促进凝血块的形成。一项未发表的小样本研究资料未显示出效果.因为效果欠佳，—项小型由关于6-氨基已酸防止血肿扩大的预试验因无效被中途停止.研究者建议需要更大剂量或更早时间点给药的研究评lfi9，合成的活性因子vl堤作用于内皮细胞破裂或血管损伤区域的内源性凝血的启动因子，因为它能促进凝血机制,所以有诱发深静脉血栓(DVT).肺梗死.或心肌梗死的危险.但并不发生在血友病患者中'2，在两项IIA阶段的剂量反应性的可行性和安全性研究中.已成功地对凝血状态正常的急性lch患者在4小时之内应用了因子vil，这些研究证实了因子vli的安全性和可行性.IIB阶段的试验研究刚刚结束.试验分为不同剂量绍(安慰剂.40.80，160)-L9/kg).每组包含了100例患者。在2004年世界卒中大会上.作者报告，尽管有血栓事件的轻度增加.但在4小时内应用RVlia可以减少血肿的增大并显著玫善临床结局。即将进行的试验将对具体的疗效等问题作迸—步阐述。血肿清除术/减压术手术治疗急性IcH必须迂意脑组织周围的高血压性血管病变.血肿本身对组织的破坏.对血肿周围脑组织的各种毒性继发性损害等问题.然而.各种手术方法都可清除血肿从而降低颅内压(ICP).纠IE组织移位.并减少有毒复合物与周围脑组织的接触时间的机会。这些潜在的益处必须与血肿清除术中对正常组织的损伤相权衡。尽管在过去的半个多世纪里经过了仔细的研究.但仍不能证明手术治疗明显有利.大多数神经外科医生及神经学家认为手术清除可能对致命性的脑叶或小脑血肿是有利的。但对于基底节部位出血的患者的外科治疗仍存争议。普遍认为.对于这种基底节血肿,只有轻微症状的小的血肿应该给予药物保守治疗,而对于较大血肿而导致深昏迷的患者.应用任何手术都无济于事。关于药物治疗和手术治疗的对比研究,至少有4项前瞻性随机对照试验可供参考13-16,尽管它们在入选标准和手术方法上部略有不同.但均未证明手术治疗有明显优势。鉴于手术技工百与患者最终残疾预后可能相关.对征创手术的评价显示.只有少数非随机试验显示征创手术治疗的优越性'7，评价过去的试验是较复杂的.它涉及到较早试验设计的局限性.闪科治疗的不断发展(预防早期再出血,急症的处提措施，新的内科和手术技术的发展d除了显微外科，现代饱神经外科医生也已开始使用微创手术，包括体定使'8'20内窥镜技术.及辅以输人溶栓药物的方法等16-20，认识到了这些进展，Mendelow等在STlch试验22中允许医生选择不同的治疗措施。试验纳入了从27个国家随机抽取的1033名自发性幕上脑出血.的患者。传统保守治疗组有23.80/的患者预后较好，早期手术组有26.1%，差异设有统计学意义(OR值0.姆95%可信区间为O.66-1.19).死亡率没有差别L1(36.39比t37.4%)23，倡在该试验中，针对菜个患者.只有在医生不能确定芋·术或内科i治疗哪种为最佳选择时才将他们随机分配到2个组中。这样就可能限制了2/3的符合条件的患者进入研究。在被随机分到手术组的患者中.有12%的患者未依从研究方案,即在24小时后才实行手术治疗或干脆未进字于手术治疗。而在随机分到内科1-58:疗组的患者中,26%患者艾进行了手术治疗。去骨瓣减压术已被用于缓解脑闪出血斯致的占位效应。，l.'些神经外科医生对合适的患者使用这种手术方法.内部减压术可以有效的逆转占位效应.并减轻血肿清除后迟发性脑水肿的影响。去骨瓣减桂术可以在不做血肿清除术的情况下车独使用,特别对r于血肿位于语言中枢的患者24-25,而’研究改善术后颅内J监测.血流动力学和代谢参数的测量方法的相关研究也层出不穷26，许多病例对照试验已经才道了这种手术并记录了小E5,列人群的预后2’·25Dier吕sen2’等入.报道了73例经血肿清除术联合去骨瓣减.1.治疗的自发性脑内出血的患者.与其他(54例)仅行了血.肿清除术的患者相比2’死亡率的下降具有统计学意义.但IcH血肿清除术与去骨瓣减压术联合治疗与单纯去骨瓣减压术的预后比较还需要前瞻性的试验来加以验诉。后颅凹去骨瓣减压术常与内部减压术恤肿清除术)联合应用来治疗小脑出Jfl，如果原发血肿已经影响了脑干的功能.尽快实行这种手术可以挽救生命。在治疗时间窗.脑室引流.血肿大小及神经功能状态等手术适应症上，目前还存在砖my-些争议27-32’继发'17_损伤慢性高血压是Ic)-H潜在的危险因素之一并且提示患者存在急性的血压鸟的可能33，但高血压：会促使再出血，目前只是主观逻辑推理.还未得到证实.同时，还存在另一种担心，即在此情况下降低急性升高的血压会加重或引发脑缺血IL。项回顾性研究提示如果平脑r.t拐砒钩胜廉摊发擞.禁废蛰,-'’，-争均动脉压降到ljl2Smmf9以千34会改善预后：然而,另一项研究显示快速.显著她降低血压(24小时降低超过60torr)会使预后恶化35，···项前瞻：性ET的研究发现小于中等量出血的高'血质患者(平均动\脉压)120mmhg)，在平均动脉J_T涤低1写o/0-20/的范围内.血肿周围的脑血流量(区)七七较稳定36，另一·项SPECT的研究37发现血压降低20G/6以上.GBF就会降低.这些资料提T',适度的降低血挞不会澎n向脑循环,仍然安全有效的治疗方法.血肿周围的局剖s皱基于血肿压迫周围组织的嫂论ICF138实验模型CBF的降低.'’缺血半暗带'’的拧在罕+就被提出了。而最近的几项PET和ME的研究办半暗带的存在提出了质疑.’尽管PET39和’s尸EGT40上可以筹到GBF的明显降低，但对血肿较小或中等大小的cch患者发病6-22小时的研究发现,它与氧代谢'芦物的增加有关系39，在两项MR帕勺研究中4'，4：舰.肿用围的低灌注并不明显..因此,在弥散加权MRi邯出现冉'--43信号·增强的医域并不能归结于缺血,而更可能是困为···代谢抑制T，这种代谢抑制的性质和原因还不明确。这就使为了达到最佳灌注的治疗目标而不控制LiJf,i压的理论二至Ll了质疑。这些资料提示，对于小到中等大小的出血.缺恤t.可能不是6小时之后的重要问题.对千：早日寸期利大嚣的出血肘有无半暗带也存在疑问。脑水肿血肿周围的水肿也可以导热神经功能的'Tc降，但与神经功能恶化的关系并不如血肿的增大里为明朗。在一项研究报道中，46名意音中有9名因为水肿丽在24小时内出现了神经功能的下降'o，相反,在另项对97名患者的研究中.61%的患者出现了水肿的加重”但没有一例有临床症状的恶化。相,另·—项研究发现早期水肿的体积是最明显.的独立的预测12周功能预后改善的因素45，晚期血肿周围水肿的影响也并不清楚.一项对76例出现晚期水肿(9-1之周)始患者的研究发现,只有3例患者出现了神经功能的下降46，lfl肿简围的水肿主要在24-48小时内加薰47，Ae但与临床症状的恶化的关系仍然不清。研究并不支持在这种'情7.,垃用类固醇激素来改善水肿.赃蜜护穴叛赃积枚出血后脑室扩大会使预后恶化’9'53最诉.脑积水已被认为是导致绅经功能下降54,55的董要原因利独立的危险因素56。关于出血部位(中间还是外侧)是否重要及4：脑内胞矽懒办类.荣锁.点望：脑室引流术熊否改善预后(虽然有病例报告研究支持)仍然还有异议。脑室出血可以是原发性的，也可以继发于脑实质出血破人脑室系统。对脑室出血