腈的合成

经典化学合成反应标准操作腈的合成编者：江志赶药明康德新药开发有限公司化学合成部经典合成反应标准操作—腈的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page1of17目录1．前言………………………………………………………………42．酰胺的脱水………………………………………………………42.1用P2O5为脱水剂的反应实例……………………………………………42.2用POCl3为脱水剂的反应实例……………………………………………52.3用SOCl2为脱水剂的反应实例……………………………………………52.4用PCl5为脱水剂的反应实例………………………………………………62.5用Bugess试剂为脱水剂的反应实例…………………………………62.6用TFAA-NEt3为脱水剂的反应实例………………………………………72.7用(COCl)2-NEt3-DMSO为脱水剂的反应实例……………………………72.8用CH3SO2Cl为脱水剂的反应实例…………………………………………82.9用TiCl4为脱水剂的反应实例……………………………………………82.10叔丁酰胺脱水为腈………………………………………………………………93．脂肪卤代烃或磺酸酯的反应…………………………………103.1脂肪卤代烃的氰基取代的反应示例………………………………………113.2磺酸酯的氰基取代的反应示例……………………………………………114.用TMSCN转化羟基到腈………………………………………124.1TMSCN双芳基甲醇氰化反应示例……………………………………124.2TMSCN单芳基甲醇氰化反应示例……………………………………125.用TosMIC直接从酮转化为氰基………………………………136.用2,4,6-三异丙基磺酰肼-KCN将酮转化为氰基…………………147.芳香卤代烃在金属催化作用下的腈化反应………………………14经典合成反应标准操作—腈的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page2of177.1钯催化下芳香卤代烃或（TfO-）氰基取代反应……………………………147.2Cu催化下芳香卤代烃或（TfO-）和K4[Fe(CN)6]反应氰基取代………167.3微波反应芳卤氰基化………………………………………………168.肟脱水生成腈………………………………………………………17经典合成反应标准操作—腈的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page3of171.前言腈类化合物是很多药物的合成中间体，而腈的合成是有机合成中非常重要的一部分，它一般经由如下几种方法制备：1.酰胺的脱水2.脂肪卤代烃或磺酸酯的反应3．芳香卤代烃的氰基取代4．其他羟基或肟到腈的转化下面分别进行阐述。2.酰胺的脱水反应酰胺的脱水反应可在P2O5、POCl3、SOCl2、PCl5等脱水剂存在下进行脱水反应生成腈，此为实验室合成腈的方法之一。RCONH2RCOHNH-H2ORCN将酰胺与P2O5的混合物加热，反应毕将生成的腈蒸出可得到良好的收率。SOCl2最适宜于处理高级的酰胺，这是由于副产物均为气体，易于除去，因而减少精制腈的困难。同时，以上这些脱水试剂多在酸性条件下反应，对于酸敏感的底物是不实用的，因此人们也开发了许多更加温和的方法用于酰胺的脱水，如：Burgessreagent[Et3N+SO2N-COOMe]，三氟醋酸酐(TFAA)－三乙胺，(COCl)2-NEt3-DMSO等条件可以在低温和几乎中性的条件下反应。还有甲烷磺酰氯(CH3SO2Cl)，四氯化钛(TiCl4)等等。2.1用P2O5为脱水剂的反应实例OH2NOP2O5NOAsolutionof35g(0.16mol)of2-(2-ethyl-3-benzofuranyl)-propionamidein500mloftoluenewasrefuxedfor18hoursinthepresenceofP2O5.Theorganicphasewasdecanted经典合成反应标准操作—腈的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page4of17offandtheresiduewascarefullydecomposedwithice-waterandextractedwithether.Theorganicphasewaswashedwithwater,driedoversodiumsulphateandaddedtothetoluenicphase.Thesolventwasevaporatedoffunderreducedpressureandtheresiduewasfractionatedtogive23.8gof2-(2-ethyl-3-benzofuranyl)-propionitrile(yield74.4%,boilingpoint:105.deg.C.at0.2mmHg).Reference:US4124710A1(1978/11/07)2.2用POCl3为脱水剂的反应实例SNNOH2NClPOCl3SNNNClAmixtureof2-chloro-1,3,4-thiadiazole-5-carboxamide(1.4g)in17mlofPOCl3isheatedatrefluxfor18hours.Thereactionmixtureisconcentratedandtheresidueissuspendedin25mlofethylacetate.Thesuspensioniscooledinanicebathandneutralizedwithsaturated,aqueousNaHCO3(topH7).Thephasesareseparatedandtheaqueousphaseisextractedwith20mlofethylacetate.ThecombinedorganicphasesaredriedoverMgSO4,filteredandconcentrated.Theresidueispurifiedbycolumnchromatography(using30percentethylacetate/hexaneaseluent)toafford0.832gof2-cyano-5-chloro-1,3,4-thiadiazole.MP:65-67.deg.CReference:Patent;EP883611B1(2002/07/31)2.3用SOCl2为脱水剂的反应实例OFBrH2NOSOCl2DMFNOFBrAsolutionofthionylchloride(7.70g,0.065mol)indryDMF(10ml)wasaddeddropwisetoastirredsolutionofcompound13(4.20g,0.013mol)indryDMF(25ml)atroomtemperature.Thestirredmixturewasheatedat120Cfor3handpouredintoice–water.Theproductwasextractedintoether(twice)andthecombinedetherealextractswerewashedwithwater,saturatedsodiumhydrogencarbonatesolution,water,anddried(MgSO4).Thesolventwasremovedinvacuoandtheresiduewaspurifiedbycolumnchromatography(silica经典合成反应标准操作—腈的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page5of17gel–lightpetroleum(bp40–608C)withthegradualintroductionofdichloromethane)toyieldacolourlesssolid.Yield2.88g(68%);Reference:J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,1998,3479–34842.4用PCl5为脱水剂的反应实例NONOCONH2PCl5DMFNONOCN4-Oxo-4H-9-oxa-1,4a-diaza-fluorene-3-carboxylicacidamide(4.58g,20mmol)wassuspendedin150mlofanhydrousDMF,PC15(5.0g,24mmol)wasadded,andthemixturewasstirredfor2hat40-50oC.Thereactionmixturewaspouredinto600mlice-watertoyieldasolid,whichwascollectedbyfiltration.Thesolidwaswashedthoroughly(firstwithsaturatedaqueousNaHCO3,thenwithwater)anddriedtogive4-oxo-4H-9-oxa-1,4a-diaza-fluorene-3-carbonitrile.Ref:J.Med.Chem.1983,26,608-6112.5用Bugess试剂为脱水剂的反应实例OH2NNNNNNNNNNBugessreagentTHFToasolutionof2-tetrazol-1-yl-benzamide(1.5g,7.9mmol)intetrahydrofuran(50ml)wasaddedEt3N+SO2N-COOMe(2.8g,11.8mmol)inthreeportionsover1.5h.Waterwasaddedandthereactionmixturewasextractedwithethylacetate.Thecombinedorganiclayerswerewashedwithbrineandwater.Afterdryingandfiltration,thesolventwasevaporatedtogive2-tetrazol-1-yl-benzonitrile.Reference:J.Med.Chem.47,12,2004,2995-3008.PreparationofBugessreagent:将无水甲醇19.2g(0.6mol)和无水苯40mL的混合物在30-40分钟内，滴入ClSO2NCO85g(52.3mL,0.6mol)和无水苯200mL的混合物中，控温10-15℃。加毕，经典合成反应标准操作—腈的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page6of17室温搅拌2小时。然后加入1000mL无水苯稀释后，小心滴入190mL无水三乙胺和250mL无水苯的混合物中，控温10-15℃，约40分钟左右加完。加毕，室温搅拌2小时，析出大量固体。反应毕，过滤，固体用无水苯200mL、无水THF200mL洗后，滤液浓缩后，（控温30℃），加入无水THF溶解后，重结晶得123g,收率86%。注：整个操作温度要低于30℃。2.6用TFAA-NEt3为脱水剂的反应实例NNNH2OEtOOCDCMNNCNEtOOCTFAA,Et3NToamixtureofcompoundamide(287mg,1mmol),Et3N(470mg,4.5mmol)inanhydrousDCM(4mL)wasaddedTFAA(0.44g,2mmol)at0℃withstirring.Theresultingmixturewaswarmedtoroomtemperatureandstirredfor12h.ThereactionwasmonitoredbyTLC(Hexane:AcOEt=1:1)untilitscompletion.Theorganiclayerwaswashedwithbrineandwater,driedandconcentratedto