第一讲绪论生物药物概念.

《现代生物制药工艺学》第一讲绪论•1、生物制药：是从事各种生物药物的研究、生产和制剂的综合性应用技术科学。•研究内容包括生化制药工艺、生物制品制造与相关的生物医药产品的生产工艺。•2、研究任务：•①生物药物的来源及其原料药物生产的主要途径和•工艺过程；•②各类生物药物的结构、性质、用途及其工艺过•程和质量控制；•③生物药物的一般提取、分离、纯化、制造原理与•生产方法。•因此，《现代生物制药工艺学》是一门新型的现代制药工艺学。二、生物药物•（一）概念：运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，利用生物体、生物组织、体液或其它代谢产物，综合应用化学、生物技术、分离纯化和药学等学科原理和方法进行加工而制成的一类用于预防、治疗和诊断的物质。（二）原料天然的生物材料人工制备的生物原料动物植物微生物海洋生物工程细胞工程菌转基因动物转基因植物1、转基因动物•是某种目的基因(外源基因)导入到哺乳动物的受精卵或胚胎里，使导入的基因与受精卵的染色体DNA整合在一起，当细胞分裂时，随着染色体的倍增，该目的基因也随之倍增，这样每个细胞里就都带有导入的基因，而且能稳定地遗传到下一代，这样一种新的个体，称之为转基因动物。•1982年，世界上第一只转基因动物巨鼠（“超级小鼠”）诞生，是将大白鼠生长激素导入小白鼠的受精卵中，再将这个受精卵移入借腹怀胎的母鼠（小白鼠）子宫中，产下的小白鼠比一般的大一倍。大白鼠小白鼠巨鼠转基因动物•用实验方法，把外源基因(目的基因）导入动物体内，使外源基因与动物本身的染色体整合，且随细胞的分裂而增殖、表达并传给后代，这个新个体称为转基因动物。此后，相继培育成功了转基因兔、绵羊、猪、鱼、昆虫、牛、鸡、山羊、大鼠等转基因动物。•例如将长瘦肉的基因导入猪细胞中，猪就成为瘦肉型猪；将促乳汁分泌的基因导入牛、羊细胞中，这些转基因牛、羊乳汁猛增；还有科学家将貂的长皮毛基因导入羊细胞中，培育出长出类似貂毛毛皮的羊。这些羊易养，繁殖快，且羊貂皮面积数倍于貂皮，将使貂皮时装进入寻常百姓家。貂貂貂皮大衣转基因动物制药•已在以下动物的奶汁中生产出一些人类蛋白质药物：牛奶中有抗凝血酶、纤维蛋白原、人血清白蛋白、胶原蛋白、生育激素、乳缺蛋白、糖基转移酶、蛋白C等；山羊奶中有抗凝血酶原、α-抗胰蛋白酶(α-AT)、生育激素、血清白蛋白、组织型纤溶酶原激活剂(tPA)、单克隆抗体；绵羊奶中有抗胰蛋白酶、凝血因子、纤维蛋白原、蛋白质C；猪奶中亦有蛋白质C、凝血因子、纤维蛋白原、血红蛋白。变异鸡（转基因鸡）转基因作物•转基因作物是指科学家在实验室中，把动植物的基因加以改变，再制造出具备新特征的作物。许多人已经知道，所有生物的DNA上都写有遗传基因，它们是建构和维持生命的化学信息。通过修改基因，科学家们就能够改变一个有机体的部分或全部特征。•转基因和杂交是完全不同的概念。陈章良做了十分生动的解释，杂交只能在同类之间发生，如A水稻和B水稻杂交。而转基因则可以提取小麦的基因，再将其移植到水稻上。•转基因作物的优点也是显而易见的。首先具有抗虫的功能。现在，河北省90%的棉花地都种上了转基因抗虫棉。其次是抗病毒的功能。我们现在培育的转基因西红柿和甜椒都是抗病毒的。此外，转基因作物的品质一般都发生了变化，像西红柿则变得更耐贮藏，而不易腐烂。3、转基因植物•指通过重组DNA技术人工插入其他物种基因以创造出拥有新特性的植物。是拥有来自其他物种基因的植物。该基因变化过程可以来自不同物种之间的杂交。转基因和杂交1、杂交只能在同类（同种）之间发生；（如：A水稻和B水稻杂交）2、转基因则可以在不同物种之间发生。（如：可以提取小麦的基因，再将其移植到水稻上）转基因植物的优点抗病毒抗虫耐贮藏转基因番茄转基因马铃薯美国科学家2005年5月培育出一种转基因土豆，能起到乙肝疫苗的作用。转基因马铃薯（土豆）•美国州立亚利桑那大学生物学家查尔斯·阿恩岑及其同事培育出了一种无需冷藏、可以食用的乙肝疫苗土豆。他们从乙肝病毒中取出一个基因，将其植入土豆植株，使土豆中产生病毒抗原。人吃下这种土豆后，抗原蛋白会触发人体的免疫反应，产生乙肝抗体抵抗乙肝病毒。•临床试验中，参与试验者在过去1到15年间都接受过乙肝疫苗初次接种。结果显示，33人中有19人在吃土豆后体内产生了更多的乙肝抗体，其中一人的抗体水平上升了56倍。研究人员介绍说，土豆疫苗在近60％的试验对象身上发挥作用，效果相当理想。转基因莴苣2007年底，美国佛罗里达大学通过提取转基因莴苣中的有效药物成分制造胰岛素胶囊。转基因莴苣•美国佛罗里达大学亨利·丹尼尔教授领导的研究小组通过基因工程技术将胰岛素基因移植到烟草中，然后将这种烟草的细胞冷冻干燥后，制成粉末，并以此为药物治疗鼠龄为5周的糖尿病老鼠。在服用8周后，糖尿病老鼠的血糖和尿糖都恢复至正常水平，它的胰岛细胞已开始工作，产生正常水平的胰岛素。•丹尼尔提议用莴苣代替烟草来制造胰岛素，因为种植莴苣的成本很低，而且可以避免与烟草相关的负面影响。2007年底,他们通过提取转基因莴苣中的有效药物成分制造胰岛素胶囊，有可能是一把开启人体恢复胰岛素分泌能力的金钥匙。这项技术将为世界上成千上万名胰岛素依赖型糖尿病患者带来希望。转基因香蕉•目前，香蕉的转基因研究主要集中于提高抗病性和可食疫苗上。在可食疫苗研究方面，开始的目的植物是马铃薯和烟草，这主要是由于这两种茄科植物已有较为成熟的转基因体系。但烟草中表达的抗原必须经提炼后才能使用，马铃薯块茎必须煮熟才能食用。无论是提炼还是煮烤，都会破坏抗原。•因此，它们不是理想的可食疫苗的目的植物。可鲜食的水果和蔬菜是理想的目的植物，其中香蕉是首选目标，因为它不但是婴幼儿喜欢的水果，而且还是许多发展中国家的主食。目前，位于纽约的BoyceThompson植物研究所正致力于利用香蕉生产腹泻和Nowalk病毒病疫苗的研究。转基因水稻转基因大豆转基因木薯转基因甘薯转基因棕榈其他保健型转基因植物•通过转移病原体抗原基因或毒素基因至粮食作物或果树中，人们吃了这些粮食和水果，相当于在补充营养的同时服用了疫苗，起到预防疾病的作用。有的转基因食物可防止动脉粥样硬化和骨质疏松。一些防病因子也可由转基因牛羊奶得到。海洋药物•海洋生物资源具有广阔的综合利用前景，从海洋生物体内获取有功效的初生代谢产物与次生代谢产物，可发展海洋药物、海洋生物保健品、海洋生物化工产品。•国际上已研制出一些具有特殊疗效的海洋药物和海洋功能食品。•我国于1996年正式启动国家海洋“863”计划，海洋生物技术作为其中的主题之一。•新型抗艾滋病海洋药物911已完成了临床前药学、药效学和毒理学研究，已获准进入I期临床试验，成为我国具有自主知识产权的第一个抗艾滋病药物。抗肿瘤新药K-001也已完成了全部临床前研究。甲壳质衍生物916抗动脉粥样硬化新药已申报了临床研究等等。转基因植物制药•利用转基因植物作为生物反应器生产药用蛋白，这是最近十几年来发展起来的一个值得关注的研究领域。目前科学家已较成功地采用了番茄、马铃薯、莴苣、香蕉等转基因植物生产口服疫苗，这样一方面可以避免或至少减免部分纯化过程，从而大大降低生产成本，另一方面人们只需食用这种转基因食品就可以获得满意的免疫效果，既方便又便宜，而且很安全。3、工程菌和工程细胞工程菌就是采用生物工程技术将多种微生物的降解性基因从细胞中取出，然后组装到细菌细胞中，使这个菌株具有多种微生物的降解性功能，同时可降解多种化合物。具有多功能、高效和适应性强等特点。工程菌和工程细胞的区别工程菌是经过改造了被转入了基因的细菌。工程细胞就经过改造了被转入了基因的细胞。三、生物制药：指利用生物体或生物过程在人为设定的条件下生产药物的技术。细胞工程制药酶工程制药基因工程制药发酵工程制药1.发酵工程制药★利用微生物代谢过程生产药物的技术。★有抗生素、维生素、氨基酸、核酸有关物质、有机酸、辅酶、酶抑制剂、激素、免疫调节物质以及其他生理活性物质。★主要研究微生物菌种筛选和改良、发酵工艺的研究、产品的分离纯化等问题。2.基因工程制药★利用重组DNA技术生产蛋白质或多肽类药物。★干扰素、胰岛素、白细胞介素2、EPO(促红细胞生成素)等。★主要研究相应基因的鉴定、克隆、基因载体的构建与导入、目的产物的表达及分离纯化等问题。•EPO是促红细胞生成素（Erythropoietin）的英文简称。人体中的促红细胞生成素是由肾脏和肝脏分泌的一种激素样物质，能够促进红细胞生成。服用红细胞生成素可以使患肾病贫血的病人增加血流比溶度（即增加血液中红细胞百分比）。去年以来，这种药物已进入商业市场。人体缺氧时，此种激素生成增加，并导致红细胞增生。EPO兴奋剂正是根据促红细胞生成素的原理人工合成，它能促进肌肉中氧气生成，从而使肌肉更有劲、工作时间更长。•EPO是哺乳动物调节红细胞生成的主要调控因子。EPO作为一种糖蛋白激素，能够提高耐力运动员的成绩，其主要原因在于：一方面EPO能够刺激骨髓造血功能，及时有效地增加红细胞的数量，从而提高血液的携氧能力，甚至使用后的120天内都能使血红蛋白提高，使红细胞比积增加至55%～60%（一般人仅为37－49％)•1989年，我国批准了第一个在我国生产的基因工程药物——重组人α-1b干扰素，标志着我国生产的基因工程药物实现了零的突破。重组人α-1b干扰素是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的基因工程药物，也是我国自主研制成功的拥有自主知识产权的基因工程一类新药。3.细胞工程制药★利用动、植物细胞培养生产药物的技术。★生产人类生理活性因子、疫苗、单克隆抗体、植物有效成分等重组DNA产品。★主要研究动、植物细胞高产株系的筛选、培养条件的优化以及产物的分离纯化等问题。4.酶工程制药★将酶或活细胞固定化后用于药品生产的技术。★它除了能全程合成药物分子外，还能用于药物的转化，如我国成功地利用微生物两步转化法生产VitC。★主要研究酶的来源、酶(或细胞)固定化、酶反应器及相应操作条件等。•现今重组DNA技术已用来构建能高效生产药物的动、植物细胞株系或构建能产生原植物中没有的新结构化合物的植物细胞系。它主要研究动、植物细胞高产株系的筛选、培养条件的优化以及产物的分离纯化等问题。•四生物药物的特性•1、疾病——主要是机体受到内外环境的改变而使代谢失常，导致起调控作用的酶、激素及核酸、蛋白质等生物活性物质自身或环境发生障碍。•2、在机体需要时（如生病时），应用某些活性物质作为药物来补充调整、增强、抑制、替换或纠正人体的代谢失调，根据其构效关系进行结构的修饰和改造使之更有效、更专一、更合理地为机体所接受。3、生物药物的特性（1）药理学特性A、具有针对性强、疗效高（药理活性高）用量少；B、毒性低、副作用小且营养价值高；C、免疫副作用常有发生（免疫反应和过敏反应）。（2）原料的生物学特性A、原料的有效成份含量低、杂质多；B、原料的多样性；C、原料的易腐败性（3）生产制备的特殊性•生物药物对热、酸、碱、重金属及pH变化和各种理化因素都较敏感，生物材料又易腐败、染菌、被微生物的活动所分解或被自身的代谢酶所破坏，甚至机械搅拌、压片机冲头的压力、金属器械、空气、日光等对生物活性都会发生影响。•为此，要确保生物药物的有效药理作用，就要从原料制造、工艺过程、制剂、贮存、运输和使用各个环节严加控制。•为了保证全部制品的质量，必须有严格的制造管理要求，即优质产品规范（goodmanufacturingpractics），简称GMP质量管理要求，并对制品的有效期，贮存条件和使用方法做出明确规定。（4）检验的特殊性•尤其对有效成分的检测，除应用一般化学方法外，更应根据制品的特异生理效应或专一生化反应拟定其生物活性检测方法。通常采用一个国际上认可的标准品作为测试时的参考标准。这种标准品在国际上有统一规定的制法和规格，依照这样规定的制法和规格，就可以复制成相应的副品，供有关生产单位使用。•鉴于生物药物多数是生物活性分子,其化学性质与生物学性质都很不稳定，在生产过程中又易受到微生物污染，从其他生物体制取的生物药物对人体往往是异源物质，所以对制品