第七篇内分泌和代谢疾病糖尿病.

内科学第7版一个病例引发的思考患者，女性，52岁。乏力、多饮、多尿伴体重减轻2年余。2年前开始无明显诱因出现全身无力，排尿增多（排尿量约2000~3000ml/24h），无明显心悸、多汗症状。发病以来，食欲佳，睡眠尚可，体重减轻5千克。既往无服用特殊药物史。查体：T36.8℃，P76次/分，R16次/分，BP135/85mmHg，身高160ｃｍ，体重７０ｋｇ。神志清，营养中等，浅表淋巴结未触及。甲状腺不大，未闻及血管杂音。心肺检查未见异常。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，肠鸣音4次/分，双下肢不肿。辅助检查：空腹血糖9.1mmol/L,餐后2小时血糖13.8mmol/L。请分析：患者是什么疾病？应该进一步完善哪些检查？IDFDiabetesAtlas2013,年全球有3.82亿糖尿病患者，2035年这一数字会增长55%，达到5.92亿Top5in2013:中国，印度，美国，巴西，俄罗斯糖尿病现状-全球0.671.042.284.59.702468101219801986199420022008Prevalence(%)中国2型糖尿病防治指南，2013版625.8%IDF.DiabetesAtlas:6thed.（国际糖尿病联盟）第六版统计结果显示，全世界糖尿病人达到382,000,000人，而仅仅中国就高达98,400,000人,占到全世界糖尿病人25.76%30.2%25.8%10.2%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%50%诊断率接受治疗率达标率+在所有糖尿病患者中比例患病人群其他人群11.6%*JAMA2013:中国糖尿病患病率高，控制差XuY,etal.JAMA2013;310(9):948-958*参考2013版ADA标准统计18-79岁人群.+HbA1c6.5%7宁光教授等2013年发表在JAMA上的报道显示：对中国98658名人群的大样本调查结果显示，中国糖尿病发病率为11.6%。定义、分型、病理生理糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，病理生理原因为胰岛素分泌绝对不足和（或）作用缺陷。导致糖、蛋白质、脂肪、水及电解质等一系列代谢紊乱；长期发展科引起多系统损伤，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官慢性进行性病变、功能减退和衰竭，从而致残或致死；病情严重时也可并发急性并发症（如糖尿病酮症酸中毒、高渗高血糖综合征等）根据1999年WHO建议，分为4个类型：β细胞破坏，胰岛素绝对缺乏，病情较重、发病急且有酮症倾向免疫介导性：胰腺β细胞发生细胞介导的自身免疫反应损伤而引起特发性：较少见，始终没有自身免疫反应证据胰岛素抵抗为主伴胰岛素进行性分泌不足胰岛素进行性分泌不足为主伴胰岛素抵抗1型糖尿病2型糖尿病其他特殊类型糖尿病妊娠糖尿病（GDM）遗传缺陷,药物,胰腺炎症/肿瘤等青年人中的成年发病型糖尿病（MODY）胰腺炎等引起的高血糖状态…妊娠期间发生不同程度的糖代谢异常。分娩后可恢复正常，但有若干年后发生2型糖尿病的风险，故妊娠结束后6-12周筛查糖尿病，并长期观察。注意：妊娠前已经患有糖尿病的称为“糖尿病合并妊娠”由于β细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏遗传因素：如HLA基因自身免疫性：胰岛β细胞发生了免疫介导的自身免疫性损伤而引起病毒感染：有些病毒可直接损伤β细胞或损伤胰岛β细胞而暴露其抗原成分并启动自身免疫反应进而破坏胰岛β细胞环境因素遗传因素免疫紊乱HLA基因-DR3和DR4病毒感染（柯萨奇）某些食物、化学制剂胰岛B细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰岛B细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失1型糖尿病（1）自身免疫性（免疫介导糖尿病）标志:1）胰岛细胞抗体（ICA）2）胰岛素自身抗体（IAA）3）谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）约有85％－90％的病例在发现高血糖时，有一种或几种自身抗体阳性。（2）特发性糖尿病（原因未明确）这一类患者很少，无明显免疫异常特征，见于亚非某些种族。与HLA无关联，但遗传性状强。第1期－遗传易感性第2期－启动自身免疫反应第3期－免疫学异常该期循环中会出现一组自身抗体ICA:胰岛细胞自身抗体IAA:胰岛素自身抗体GAD:谷氨酸脱羧酶抗体GAD更具敏感性、特异性强、持续时间长，有助于区分1型和2型。第4期－进行性β细胞功能丧失第5期－临床糖尿病第6期－1型糖尿病发病后数年，糖尿病临床表现明显。以不同程度的胰岛素分泌不足和伴胰岛素抵抗为主要致病机制90%以上5%0.7%所占比例2型糖尿病1型糖尿病其他在我国糖尿病患病人群中，以2型糖尿病为主（1）遗传因素：较强的遗传易感性（2）环境因素：肥胖是2型糖尿病重要诱发因素之一，特别是中心性肥胖生活方式改变、摄食过多、体力劳动强度减低、年龄增长、子宫内环境及应激、化学毒物等。•碳水化合物被摄取后会分解为单糖（如：葡萄糖）•葡萄糖通过肠道吸收进入血液•血中葡萄糖浓度增高会刺激胰腺分泌胰岛素•胰岛素帮助葡萄糖进入肌肉及脂肪组织，在这些器官中，葡萄糖将被作为能量使用或储存。食物肝脏胰腺胃葡萄糖胰岛素肠道细胞血液机体主要通过摄取碳水化合物来获得葡萄糖:•酶分解食物，包括葡萄糖•葡萄糖从肠吸收进入血液•升高的血糖刺激胰腺分泌胰岛素•胰岛素使葡萄糖进入细胞，从而降低循环中葡萄糖浓度•在细胞内，葡萄糖被作为能量使用或储存以供将来需求当机体处于饥饿状态时：•降低的血糖水平会减少胰岛素分泌•葡萄糖不再进入细胞内•存储的糖原分解以作为能量，当糖原被调动时，脂肪（及蛋白）将会同样被分解作为能量血糖食物摄取（+）肝糖原分解（+）其它营养物质转化（+）外周组织氧化分解（-）肝糖原合成（-）转化成其它营养物质（-）激素调节来源去路胰岛素肾上腺素胰高血糖素生长激素肾上腺皮质素体内的唯一的降低血糖的激素就是胰岛素儿茶酚胺甲状腺激素《内分泌学》廖二元，2004，1383-1410胰腺20%以上的血流提供给胰岛细胞β细胞占胰岛细胞团的80%细胞:生产胰岛素并通过两条途径释放胰岛素◦第一时相：数分钟内快速释放存储的胰岛素◦第二时相:持续数小时释放新合成的胰岛素（基础胰岛素）Photoavailableat染色后的胰岛素（黑色颗粒）结构：由A、B链组成，共含51个氨基酸残基，分子量约为6000•性质：半衰期5min，主要在肝脏内灭活，肌肉和肾脏等组织亦可使胰岛素灭活•促进细胞摄取利用葡萄糖。•促进转化为糖原进行储存。血糖代谢调节•在肝细胞内将葡萄糖转化为脂肪酸，转运到脂肪组织储存。•通过抑制脂解酶的活性，进而抑制脂肪分解。脂肪代谢调节•促进蛋白质的合成，抑制蛋白质分解。蛋白质代谢调节由胰腺α细胞生成,α细胞占胰岛细胞团的20%刺激葡萄糖生成并从肝脏释放入血液与胰岛素作用相反◦当胰岛素水平下降时，胰高血糖素水平升高◦促进肝糖原和脂肪分解，糖异生增加，葡萄糖生成迅速增多，血糖升高。Availableatα细胞内的胰高血糖素(红色颗粒)细胞中的胰岛素(绿色颗粒)胰岛素分泌增加胰高血糖素分泌增加（-）（+）血糖升高（+）（+）血糖降低（+）（+）（-）：抑制（+）：促进胰岛素抵抗：是指胰岛素作用的周围靶器官（肝脏，肌肉和脂肪组织）对胰岛素作用的敏感性降低。胰岛素分泌异常：包括胰岛素最大分泌水平降低，以及分泌模式的改变---早期相胰岛素分泌相延迟、减弱或消失，第二个胰岛素高峰延迟。胰岛β细胞功能缺陷：最重要的继发性因素，在糖尿病发生发展的过程中所发生的高血糖和脂质代谢紊乱，进一步加重胰岛素抵抗和降低胰岛β细胞功能，从正常到糖耐量减退IGT到2型糖尿病的进程中，胰岛β细胞进行性减退。胰岛α细胞功能缺陷：正常情况下，进餐后血糖升高，刺激早时相的胰岛素分泌和GLP-1的分泌，抑制α细胞分泌胰高血糖素，从而减少肝糖输出，防止餐后高血糖。2型糖尿病患者胰岛β细胞明显减少，α/β细胞比值增加，另外α细胞对葡萄糖敏感性降低，从而导致胰高血糖素水平升高，肝糖输出增加。GLP-1分泌缺陷:肠道L细胞产生，主要作用是刺激β细胞葡萄糖介导的胰岛素合成和分泌，抑制胰高血糖素的分泌。2型糖尿病患者GLP-1水平低于正常。第1期－遗传易感性第2期－胰岛素抵抗或高胰岛素血症第3期－糖耐量减低第4期－临床糖尿病2型糖尿病的发生胰岛素抵抗胰岛素抵抗和高胰岛素血症但糖耐量正常胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴糖耐量低减2型糖尿病β细胞功能障碍AdaptedfromSaltiel&OlefskyDiabetes1996;45:1661葡萄糖：利用减少，肝糖输出增多血糖上升脂肪代谢脂肪组织摄糖及从血中移出的TG减少脂蛋白酶活性降低，血中游离脂肪酸和TG升高，引发慢性并发症蛋白质：合成减少，分解增加，负氮平衡临床表现、并发症、实验室检查、鉴别诊断“三多一少”症状多食多饮多尿消瘦非典型症状无症状，查体时发现乏力、倦怠感明显视力模糊皮肤搔痒急慢性并发症就诊代谢紊乱三多一少多饮多食多尿体重减轻为什么会出现“三多一少”血糖升高，尿糖增多，可引发渗透性利尿，从而引起多尿的症状；血糖升高、大量水分丢失，血渗透压也会相应升高，高血渗可刺激下丘脑的口渴中枢，从而引起口渴、多饮的症状；由于胰岛素相对或绝对的缺乏，导致体内葡萄糖不能被利用，蛋白质和脂肪消耗增多，从而引起乏力、体重减轻；为了补偿损失的糖分，维持机体活动，需要多进食；这就形成了典型的“三多一少”症状。皮肤瘙痒：由于高血糖和末梢神经病变导致女性外阴搔痒其他：四肢酸痛、麻木、腰痛、阳痿等并发症急性并发症糖尿病酮症酸中毒高渗高血糖综合征乳酸性酸中毒（少见）慢性并发症糖尿病大血管病变糖尿病微血管病变糖尿病性心脏病眼部病变神经病变糖尿病足皮肤、肌肉、关节病变感染糖尿病肾病糖尿病视网膜病变糖尿病心肌病变主要是体内无氧酵解的糖代谢产物乳酸大量堆积，导致高乳酸血症，进一步出现血pH降低，即为乳酸性酸中毒。少见但死亡率高。糖尿病酮症酸中毒（DKA）是由于胰岛素不足和升糖激素不适当升高引起的糖、脂肪和蛋白代谢严重紊乱综合征，临床以高血糖、高血酮和代谢性酸中毒为主要表现。1型常见，2型在治疗不及时或严重诱因发生。高血糖高渗综合征（HHS）临床以严重高血糖而无明显酮症酸中毒、血浆渗透压显著升高、脱水和意识障碍为特征。HHS的发病率低于DKA，且多见于老年2型糖尿病患者。糖尿病乳酸性酸中毒：大血管病变：心、脑血管动脉粥样硬化外周动脉粥样硬化微血管病变：特征性改变糖尿病肾病糖尿病视网膜病变其他脏器：心脏广泛灶性坏死—糖尿病心肌病神经病变：中枢神经系统并发症/周围神经病变/自主神经病变糖尿病足：感染，坏疽，显著增加截肢发生率其他：慢性感染骨关节病变等糖尿病糖尿病患者65%的死亡由心血管疾病引起，增加心血管疾病的死亡率2-4倍1糖尿病是20-74岁成年人失明最主要的原因3糖尿病是终末期肾病最主要的病因2超过6成的非创伤性下肢截肢见于糖尿病患者，增加截肢发生率10倍1.AnjaliDDeshpandeetal.PhysTher.Nov2008;88(11):1254–1264.2.MolitchME,DeFronzoRA,FranzMJ,etal.DiabetesCare.2004;27(suppl1):S79-S83.3.FongDS,AielloL,GardnerTW,etal.DiabetesCare.2004;27(suppl1):S84-S87.AdaptedfromBreyerJAetal.AmJKidDis1992;20(