第二十六章老年科用药案例分析

1第二十四章老年科用药案例分析第一节帕金森病概述帕金森病（PD）是由纹状体内多巴胺递质缺乏引起的一种疾病，主要侵害的部位是黑质-纹状体多巴胺能神经通路。生理状态下，黑质中的多巴胺能神经元上行纤维到达纹状体时，其末梢可释放抑制性递质多巴胺，可以对脊髓前角运动神经元产生一定的抑制作用；同时在纹状体中存在的胆碱能神经元末梢释放的兴奋性递质乙酰胆碱，则对脊髓前角运动神经元具有一定的兴奋作用。上述两种递质相互制约，处于动态平衡状态，共同调节机体的运动功能。据调查，到20世纪末，我国约有200余万PD患者。55岁以上老年人群约有1%的人患有此病。其发病率随着年龄的增长而增加，患病率最高峰为70～79岁，两性分布差异不大。【定义、诊断标准】帕金森病（Parkinsondisease，PD）是发生于中老年人群的进展性神经系统变性疾病，又称震颤麻痹。它是由于中脑的黑质神经元变性，使纹状体神经递质多巴胺减少，使机体出现静止性震颤、肌强直、运动迟缓、平衡障碍等症状，通常还伴有一些自主神经症状，如认知、情感和行为症状的一类疾病。帕金森病的病因尚不清楚，目前认为它可能与多种因素相互作用有关。可能的因素包括脑老化、遗传、环境等。在环境和衰老共同作用时，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、蛋白酶体功能紊乱、炎症反应、细胞凋亡等发病机制，导致黑质多巴胺神经元丢失80％以上，使基底节神经递质失衡，产生帕金森病。静止性震颤是帕金森病的首发症状。是指患者在安静状态或全身肌肉放松时出现的震颤，它往往在静止状态时从一侧上肢的远端开始，随着病情的发展，震颤逐渐波及到四肢及头颈部、下颚和舌头。静止性震颤的典型表现是拇指与屈曲的食指呈“搓丸状”或“数钱状”，变换姿势可使震颤减轻或消失。情绪激动时则可使震颤显著。肌肉僵直是帕金森病早期症状之一。表现为转身、起立、解纽扣和其他的日常动作越来越困难。在被动活动时，肌张力呈“齿轮样”或“铅管样”增高。它以颈肌及上肢肌张力增高最为明显。运动迟缓是帕金森病的另一常见症状。它是由于肌肉的僵直和姿势反射障2碍，引起的一系列运动障碍，主要包括不正常的动作缓慢、运动的缺乏及随意动作的启动障碍。如写字歪歪扭扭，越写越小。平衡障碍是帕金森病的又一常见症状，主要表现为突进现象、凝滞现象、慌张步态等。所谓“突进现象”是指站立时头部稍向前倾，膝部微弯曲，呈前倾姿势。当在前方，后方或侧方抑制时，可出现向该方向突进而倾倒的现象。“凝滞现象”是指步伐逐渐变小变慢，起步困难。“慌张步态”是指开始迈步就以极小的步伐向前冲，越走越快，不能及时停步；转弯时采取连续小步，使躯干和头部一起转动。帕金森病诊断主要依赖临床表现，诊断要点包括：1.中老年发病，隐匿起病，缓慢进程。2.静止性震颤、肌强直、运动迟缓、平衡障碍四个临床表现中至少具备两项，前两项至少具备其中之一，症状不对称；3.使用左旋多巴治疗有效；4.没有眼外肌麻痹、小脑体征、直立性低血压、锥体系损害和肌萎缩等。【常用药物的分类与特点】药物治疗是帕金森病最基本的治疗手段。药物治疗的目的就是纠正脑内多巴胺能功能低下，乙酰胆碱能功能相对亢进。目前治疗帕金森病的药物有：维持纹状体内的神经递质平衡的抗胆碱能药物，如苯海索；延缓多巴胺的代谢的金刚烷胺；多巴胺替代药物，如多巴丝肼、左旋多巴/卡比多巴；多巴胺受体激动药物，如麦角类多巴胺受体激动剂溴隐亭、α-二氢麦角隐亭；非麦角类多巴胺受体激动剂吡贝地尔和普拉克索；单胺氧化酶-B抑制药物司来吉兰和儿茶酚胺-0-甲基转移酶抑制药物恩他卡朋等。药物药理作用药代动力学不良反应剂量用法主要适应症多巴丝肼左旋多巴可作为多巴胺替代治疗药物，盐酸苄丝肼是脑外脱羧酶抑制剂，可抑制左旋多摄入大约1小时左旋多巴血浆浓度达到峰值。主要通过肾脏排除恶心、呕吐、直立性低血压、异动症、抑郁、排尿困难、开关效应一般小于1g/日左旋多巴剂量，分次服用帕金森病，症状性帕金森综合征3左旋多巴/卡比多巴巴在脑外的脱羧而使更多的左旋多巴进入脑内继而转化成多巴胺发挥作用。在4至6小时内释放出有效成份。该剂型使左旋多巴的血药浓度波动较小。恶心、开关效应、异动症、幻觉、抑郁、排尿困难等一般小于1.6g/日左旋多巴剂量，间隔时间4-12小时帕金森病，症状性帕金森综合征苯海索选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡。口服1小时起效，作用持续6～12小时。服用量的56%随尿排出。心动过速、口干、便秘、尿潴留、瞳孔散大、中枢精神症状。小于10mg/天帕金森病（震颤效果好）等金刚烷胺促进纹状体多巴胺的合成和释放，减少神经细胞对多巴胺的再摄取，并有抗乙酰胆碱作用。2～4小时血药浓度达峰值，通过血脑屏障。半衰期为11～15小时。主要由肾脏排泄。睡眠障碍、头痛、抑郁、恶心、共济失调、精神不安、心律不齐、高血压等。小于400mg/天。帕金森病（多用于不耐受左旋多巴时）溴隐亭促进已经活化的突触前黑质纹状体神经元释放内源性多巴胺，同时选择性刺激突触后受体。有首过效应，1-2小时血药浓度达到峰值，α相和β相的半衰期为6小时和50小时。口干、恶心、抑郁、雷诺现象、小腿痉挛、异动症、低血压等。每日20mg为宜。帕金森病（僵直效果好），躁狂等。吡贝地尔刺激多巴胺受体和大脑多巴口服1小时达峰，第一时恶心、呕吐、嗜睡、意识混150-250mg，分2-3次服帕金森病，外周循环障碍。4胺能通路。相半衰期1.7小时，第二时半衰期6.9小时，基本上经尿液排出。乱、直立性低血压、头晕、智力影响、体温过低、运动障碍、抑郁症或躁狂症、锥体外系不良反应、肝功能损害，碱性磷酸酶和氨基转移酶升高。用。与左旋多巴合用时：一日50-150mg，分1-3次服用。餐后服用。普拉克索为非麦角类多巴胺激动剂。对D2受体的特异性较高并具有完全的内在活性，对D3受体的亲和力高于D2和D4受体。通过激活纹状体的多巴胺受体减轻帕金森症状。服药后1～3小时达到血清峰浓度，具线性药动学特点，生物利用度90%，蛋白结合率20%，半衰期为8～12小时。主要由肾脏排出。恶心、头晕、睡眠障碍、幻觉、口干、便秘、体位性低血压、水肿。每次1.5～4.5mg，每日3次。帕金森病（减少静息时的震颤），延长左旋多巴的“开”时间，减少左旋多巴用量。司来吉兰主要是通过抑制MAO-B，减少多种儿茶酚胺类化合物和5-羟色胺氧化脱胺降解。服药后0.5～2小时达到血清峰浓度，平均约39(16～69)小时排出体外。主要由口干、恶心、呕吐、身体不自主运动增加、情绪改变、心脏毒性、直立性低每日5-10mg，分1-4次服用早期帕金森病5肾脏排出。血压、哮喘、呼吸困难、水肿、幻觉、头痛、迟发性异动症、焦虑、视物模糊或动作缓慢、便秘或腹泻、出汗过多、皮疹恩他卡朋可逆的、特异性的抑制COMT酶减少左旋多巴代谢为3-O-甲基多巴（3-OMD），使左旋多巴的生物利用度增加，并增加了脑内可利用的左旋多巴总量，与左旋多巴合用可延长“开”的时间达16%，缩短“关”的时间达24%。吸收的个体内与个体间差异很大，清除半衰期为30分钟，能够抑制细胞色素P4502C9，通过非肾脏代谢途径。直立性低血压、昏厥、运动障碍、头晕、疲乏、幻觉、焦虑、嗜睡或兴奋、体温升高、肌肉强直、意识改变、肌酸磷酸激酶升高、呼吸困难、背痛、心室异位节律、精神紊乱、失眠，恶心、腹泻、腹痛、便秘、呕吐、口干、紫癜、血红蛋白轻度下降、出汗增加与左旋多巴/卡比多巴合用，一次200mg，在每次服左旋多巴/卡比多巴时服用。推荐的最大用量为一日2000mg帕金森病的辅助治疗6【药物治疗原则】帕金森病的药物治疗主要以改善症状，提高患者生活质量为主。在选择药物时要考虑患者的年龄、伴随的其他疾病、药物的毒副作用及禁忌。1．在帕金森病的发病早期，也就是帕金森病还没有影响患者日常生活和工作能力的时候，主要采用物理治疗及功能锻炼方法；2．在帕金森病的发病初期应尽可能首选非左旋多巴类药物，疗效不佳可加用或换用左旋多巴类药物治疗；3．药物治疗应个体化，根据患者的年龄、症状类型和严重程度、预期效果和副作用以及职业、经济状况等选择药物；4．抗帕金森药物均须从小量开始，缓慢增量，进行“剂量滴定”，达到用最小有效剂量维持最佳效果；5．单药治疗不能维持疗效时，可以联合用药，但不能突然停用药物，当联合应用多种抗帕金森药物出现副作用时，应逐步减量或停药，一般根据“后上先撤”的原则，按如下先后顺序撤药：苯海索-金刚烷胺-司来吉兰-多巴胺受体激动剂-左旋多巴。对于年龄小于65岁且认知功能正常者建议先使用多巴胺受体激动剂，或也可用金刚烷胺和苯海索；但多巴胺受体激动剂会导致白天睡眠过多和发作性睡眠，特别是非麦角类。应告知患者服药期间不应驾车等以避免危险。多巴胺受体激动剂应根据病人的反应和耐受性缓慢加量。年龄在65岁以上或认知功能减退者可直接使用左旋多巴制剂治疗。随着疾病的进展会用到两种以上抗帕金森病的药物。多数患者最终会服用左旋多巴，经过2～5年的左旋多巴治疗，近一半的患者会逐步出现运动并发症。【药学监护要点】1．药物的疗效监护：向患者了解服药后症状改善情况，有无便秘等症状。2．合理用药监护：监护所用药物是否从小剂量开始，逐渐加量，应用恩他卡朋时，左旋多巴是否减量，有无同类药物联合使用的问题。3．患者依从性监护：教育患者按时服药，特别要加强服药时间的教育，教育患者饮食上的注意事项。4．药物不良反应监护：注意用药后的开关效应、剂末效应及异动症的出现，7及时调整给药方案及用药时间；有无便秘、口干等症状。【典型案例】（1）主题词：帕金森病，多巴丝肼，帕金森手术（2）病史摘要患者女性，56岁，汉。主因“肢体不自主抖动僵直3年，加重1年”入院。患者3年前无明显诱因出现走路时右脚拖步，自觉右脚无力、发沉，抬脚费劲，并较快累及右上肢，右手活动慢，笨拙，并伴轻微不自主运动，静止状态及持物时均存在，逐渐感觉左侧肢体活动缓慢、僵硬，两年半前诊断为帕金森病，给予多巴丝肼1/4片，qid，口服，服药后觉肢体较前略有力，但活动慢、抖动及僵直无明显改善，近一年症状明显加重，谈话声音低，吞咽费劲，偶有饮水呛咳，有便秘，2-3天无大便，并发现立位低血压，卧床时140/70mmHg，立位80/50mmHg，但无明显头晕，无眼球运动障碍，无尿便失禁，多巴丝肼逐渐加量至3/4片，tid并合用盐酸普拉克索片，0.25mg，tid，自觉改善不明显，现为求进一步诊治入我院。患者自发病以来精神可，睡眠可，进食可。既往10年高血压病史，最高170/90mmHg，口服中药降压，近一年血压正常，现已停用。曾行子宫肌瘤摘除术，曾服用多巴丝肼、盐酸普拉克索片等药物，目前多巴丝肼剂量为3/4片，tid，盐酸普拉克索片，0.25mg，tid。入院查体：体温：36.4℃，脉搏：72次/分，呼吸：18次/分，血压：120/80mmHg患者神清，言语欠清，卧位血压120/80mmHg，立位80/60mmHg,双侧瞳孔等大等圆，光反应灵敏，眼动充分，咽反射存在，余颅神经查体阴性，四肢肌力正常，肌张力增高，以右侧为著，右上肢有轻微不自主抖动，腱反射对称，病理征未引出，平衡尚可。结合患者病史及临床表现，帕金森病诊断较明确，入院后完善血尿常规、生化全项、抗体、凝血四项等了解一般情况。行头颅MRI了解颅内结构。给予多巴丝肼250mg,tid观察药物反应。根据患者要求，择期讨论行B-STN-DBS术。（3）药物治疗方案-11.多巴丝肼片（250mg）1片×48片用法：每次250mg，每天3次，口服82．盐酸普拉克索片0.25mg×20片用法：每次0.25mg，每天3次，口服（4）药师分析与建议-1药师分析首先，该患者中年女性，缓慢起病，进展病程。临床表现为右下肢起病，逐渐累及右上肢及对侧，进展较快，以行动迟缓及肌僵直为主要表现，伴有震颤，近一年症状明显加重，谈话声音低，吞咽费劲，偶有饮水呛咳，有便秘，2-3天无大便，并发现有立位低血压。口服多巴丝肼及盐酸普拉克索片，开始有效，后自觉药效欠佳。以静止性震颤，肌僵直和行动迟缓三个主症为主要临床表现，符合帕金森病的诊断