第二章散剂和颗粒剂

第二章散剂和颗粒剂第一节粉体学简介一、粉体学的概念：粉体学是研究固体粒子集合体（称为粉体）的表面性质、力学性质、电学性质等内容的应用科学。二、粉体的粒子大小和粒度分布及其测定方法1.粉体的粒子大小2.粒度分布：常用频率分布表示各个粒径相对应的粒子占全体粒子群中的百分比。3.粉体粒径的测定方法：4.沉降法和库尔特计数法等测定方法都是在液体中进行测定的，因此保证固体粒子在液体中的均匀分散是该实验的关键。三、粉体的比表面积：1.比表面积是表征粉体中粒子粗细及固体吸附能力的一种量度。2.直接测定粉体比表面积的常用方法有：1）气体吸附法2）气体透过法：只能测粒子外部比表面积，而不能测得粒子内部空隙的比表面积。（1）定方向径，即在显微镜下按同一方向测得的粒子径；（2）等价径：即粒子的外接圆的直径；（3）体积等价径：即与粒子的体积相同球体的直径，可用库尔特计数器测得（4）筛分径：即用筛分法测得的直径，一般用粗细孔直径的算术或几何平均值来表示。（5）有效径：即根据沉降公式（Stock’s方程）计算所得的直径，又称Stock’s径thgstkpD.)(181（1）定方向径：即在显微镜下按同一方向测得的粒子径；（1）显微镜法：光学显微镜可测定0.5~100μm级粒径：①避免粒子间的重叠；②一般需测定200-500个粒子（2）电感应法：可用于测定混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等的粒径分布；（3）沉降法：是根据Stock’s方程求出粒子的粒径，适用于100μm以下的粒径的测定，常用Andreasen吸管法；（4）筛分法：常用测定范围在45μm以上。①在常压下，用于粒度在2~75μm范围内固体样品的测定；②在减压条件下，可以用一更小粒子的测定，例如小于0.1μm的粒子。四、粉体的孔隙率：粉体层中总空隙所占有的比率。1.真密度五、粉体的密度：2.粒密度3.松密度六、粉体的流动性1.休止角：是粉体堆积层的自由斜面与水平面形成的最大角。（1）注入法测定方法：（2）排出法（tanθ＝高度/半径）（3）倾斜角法（1）休止角越小，摩擦力越小，流动性越好；（2）一般认为θ角≤40度时可以满足生产流动性的需要。（3）数据重现性差，所以不能把休止角看作粉体的一个物理常数。2.流出速度：是将粉体加入于漏斗中测定全部粉体流出所需的时间。（1）通过制粒，可以减少粒子间的接触点数，降低粒子间的附着力、凝聚力；（2）选择加入一定量的粗粉，在一定程度上改善流动性；（3）球形粒子的光滑表面，减少了接触点数，从页减少摩擦力，流动性好。七、粉体的吸湿性1.临界相对湿度CRH--是水溶性药物的固有特征，药物吸湿性大小的衡量指标。（1）CRH越小则越容易吸湿；（2）CRH值的测定通常采用①粉末吸湿法②饱和溶液法2.几种水溶性药物混合后，其吸湿性有如下特点：混合物的CRH约等于各药物CRH的乘积，即CRHAB≈CRHA×CRHB，而与各组分的比例无关。（但不适用于有相互作用或有共同离子影响的药物。）3.水不溶性药物的吸湿性在相对湿度变化时，缓慢发生变化，没有临界点。水不溶性药物的混合物的吸湿性具有加和性。八、粉体的润湿性接触角：粉体的润湿性由接触角表示。接触角最小为0o，最大为180o。接触角越小，则粉体的润湿性越好。九、粉体学在药剂学中的应用1.粒度与药物吸收2.缓释制剂控制粒子大小可以控制表面积大小，粒子大，表面积小，药物吸收减慢，药效可以延长。（1）混悬液的粒子一般控制在10μm以下。混悬液属于动力学不稳定体系，在放置中微粒易下沉，下沉的速度与粒径平方成正比，常用减小粒径的方法来增加混悬液的动力学稳定性。（2）肌肉注射混悬液粒子应在10μm以下；（3）混悬型滴眼剂粒子应在10μm以下；（4）治疗指数低的药物粒径减小后，药物的毒副作用也将增大。第二节散剂一、散剂的概念和特点1.散剂的概念：指药物或与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂，分为口服散剂和局部用散剂。2.分类（1）按组成药味多少①单散剂②复散剂（2）按剂量分①分剂量散②不分剂量散①溶液散②煮散（3）按用途③吹散④内服散⑤外用散（1）并非所有情况都是粒子越小越好，有刺激性的药物，粒度愈小，刺激性愈大，如呋喃妥因；（2）稳定性差的药物，粒子太细，分解加快；（3）某些长效制剂，药物在较长时间内缓慢释放和吸收，需要有较大的粒度。①粉碎程度大，比表面大、易分散、起效快；3.散剂特点：②外用覆盖面积大，具保护、收敛等作用；③制备工艺简单、剂量易于控制，便于小儿服用；④贮存、运输、携带比较方便。二、散剂的制备1.工艺流程：2.粉碎：主要目的减少粒径、增加比表面积。①细粉有利于固体药物的溶解和吸收，可以提高难溶性药物的生物利用度；粉碎②细粉有利于固体制剂中各成分的混合均匀，混合度与各成分粒径有关；的意义：③有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散性，提高制剂质量与药效；④有助于从天然药物中提取有效成分等。3.粉碎的机理：（1）物质依靠其分子间的内聚力而聚结成一定形状的块状物。（2）开始时物料表现为弹性变形，当施加应力继续增大时物料发生塑性变形，当应力超过物料本身的分子间力时即可产生裂隙、裂缝和破碎。①冲击、压碎和研磨作用对脆性物质有效；（3）纤维状物料用剪切方法更有效。②粗碎以冲击力和压缩力为主；细碎以剪切力、研磨力为主。③要求粉碎产物能产生自由流动时，用研磨法较好。4.粉碎方法：（1）粉碎方法可以根据物料粉碎时的状态、组成、环境条件、分散方法等不同分为：①干法粉碎；（较常用）②湿法粉碎；（较常用）粉碎方法：③单独粉碎；④混合粉碎；⑤低温粉碎；⑥流能粉碎。物料前处理粉碎筛分混合分剂量质量检查包装储存（2）根据被粉碎物料的性质、产品粒度的要求以及粉碎设备等不同条件分：①闭塞粉碎与自由粉碎②开路粉碎与循环粉碎:开路粉碎物料只通过一次粉碎机完成粉碎③干法粉碎与湿法粉碎粉碎方法：④低温粉碎:利用物料在低温时脆性增加、韧性与延伸性降低的性质。对于低温敏感的药物、软化温度低而容易形成“饼”的药物、极细粉的粉碎常需低温粉碎。固体石蜡的粉碎过程中加入干冰，使低温粉碎取得成功。⑤混合粉碎5.粉碎设备：球磨机、冲击式粉碎机、气流式粉碎机、胶体磨、滚压粉碎。㈠①既可进行干法粉碎，（1）②也可以进行湿法粉碎；球磨机：①既可粉碎毒剧药品、贵重药品、吸湿性或刺激性强的药品，㈡②也可对易氧化药品在充入惰性气体条件下进行粉碎，③还可以在无菌条件下粉碎眼用、注射用药物；㈢对结晶性药物、硬而脆的药物来说，球磨机的粉碎效果尤佳，一般均能获得可过200目筛的极细粉。（2）冲击式粉碎机：对物料的作用以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等。㈠概念：也称为流能磨，它的粉碎动力来源于高速气流，常用于物料的微粉碎，因因具有“微粉机”之称。㈡适用：适用于抗生素、酶、低熔点及不耐热物料的粉。（3）可获粒径5μm以下的微粉。气流式粉碎机：①可进行粒度要求为3~20μm超微粉碎；②由于高压空气从喷嘴喷出时产生焦耳-汤姆逊冷却效应，故适用于热敏性物料和低熔点物料粉；㈢特点：③设备简单、易于对机器及压缩空气进行无菌处理，可适用于无菌粉末的粉碎；④和其他粉碎机相比粉碎费用高，但粉碎药物的粒度要求高时还是值得的。（4）胶体磨：①胶体磨为湿法粉碎机。②适用：胶体磨常用于混悬剂与乳剂等分散系的粉碎。①适用：常用于半固体分散系的粉碎，如软膏、栓剂等（5）滚压粉碎机：基质中物料的粉碎。②机理：使物料通过两个相对旋转的压轮之间的缝隙，物料受压缩力与剪切力的作用而被粉碎。6.筛分概念：筛分是将粒子群按粒子的大小、密度、带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法。①筛除粗粉取细粉；7.筛分的目的：获得较均匀的粒子群②筛除细粉取粗粉；③筛除粗、细粉取中粉等。8.药筛：冲眼筛：又称模压筛，系在金属板上冲出圆形的筛孔而成；编织筛：是具有一定机械强度的金属丝（如不锈钢丝、铜丝、铁丝等），或其他非金属丝（如丝、尼龙丝、绢丝等）编织而成。尼龙丝对一般药物较为稳定，在制剂生产中应用较多，但编织筛线易于位移致使筛孔变形，分离效率下降。9.筛号：我国工业标准筛常用“目”数表示筛号，即以第一英寸（25.4mm）长度上的筛孔数目表示，但还没有统一标准的规格。10.固体粉末分为六个等级：①最粗粉：指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末；②粗粉：指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末；③中粉：指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；④细粉：指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末；⑤最细粉：指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末；⑥极细粉：指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末；11.湿法筛分：一般筛分粒径不小于70~80μm，聚结现象严重时根据情况可采用湿法筛分。12.过筛操作的影响因素：①物料的粒度越接近于分界直径（即筛孔直径）时越不易分离；②物料中含湿量增加，黏性增加，易成团或堵塞筛孔；③粒子的形状、表面状态不规则，密度小等，物料不易过筛；④筛分装置的参数，如筛面的倾斜角度、振动方式、运动速度、筛网面积、物料层厚度以及过筛时间等，保证物料与筛面充分接触，给小粒径的物料通过筛孔的机会。13.制剂工程中常采用筛网运动方式使粒子运动，且根据筛面的运动方式分为：①旋转筛；②摇动筛；③旋动筛；④振动筛。①粉体的种类多；②粒子的形状、大小、表面粗糙度不均匀；14.医药固体微粉特点：③粒度、密度小，附着性、凝聚性、飞散性强；④混合成分多，有时可达数十种；⑤微量混合时，最少成分的混合比率(稀释倍率)较大。15.混合机理简介：混合机内粒子经随机的相对运动完成混合，混合机理概括起来为Lacey(1954)提出的三种运动方式：①对流混合；混合机理：②剪切混合；③扩散混合。16.混合方法：对于含有剧毒药品、贵重药品或各组分混合比例相差悬殊的情况下应采用“等量递增”的原则进行混合。17.混合设备：容器旋转型混合机、容器固定型混合机：：；18.影响混合效果的因素及防止混合不匀的措施：一般认为固体粉末的混合是按对流混合、剪切混合、扩散混合或多种混合机理结合进行的。①基本等量且状态、粒度相近的两种药粉混合，经一定时间后即可混匀。⑴组分的比例②但数量差异悬殊、组分比较相差过大时，则难以混合均匀，此时应该采用等量递加混合法（又称配研法）混合，即量小药物研细后，加入等体积其他药物细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。①性质相同、密度基本一致的两种药粉容易混匀；⑵组分的密度②但若密度差异较大时，应将密度小（质轻）者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）者，这样可避免密度小者浮于上面或飞扬，密度大者沉于底部而不易混匀。容器旋转型混合机水平圆筒型混合机V型混合机双锥型混合机操作中最适宜转速为临界转速的70%~90%；最适宜填充量或容积比（物料容积/混合机全容积）约为30%以对流混合为主，混合速度快，在旋转混合机中效果最好，应用非常广泛。最适宜转速可取临界转速的30%~40%最适宜充填量为30%混合机内物料的运动状态与混合效果类似于V型混合机容器固定型混合搅拌型混合机是常用的容器固定型混合机。混合时以剪切混合为主，混合时间较长，但混合度与V型混合机类似。①一般应将量大且不易吸附的药粉或辅料垫底，量少且易吸附者后加入；⑶组分的吸附性与带电性：②因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，通常可加入少量表面活性剂克服，也有用润滑剂作抗静电剂。如阿司匹林粉中加0.25%~0.5%的硬脂酸镁具有抗静电作用。⑷含液体或易吸附性的组分：散剂中若含有这类组分，应在混合前采取相应措施，方能混均：①有液体组分，㈠可用处方中其他组分吸收该液体，㈡若液体组分量太多，宜用吸收剂吸收至不显润湿为止。1.磷酸钙㈢常用吸收剂2.白陶土3.蔗糖4.葡萄糖等②有易吸湿组分㈠含结晶水（会因研磨放出结晶水引起湿润），则可用等摩尔无水物代替；㈡若吸湿性很强的药物（如胃蛋白酶等），则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合，并密封防潮包装㈢若组分因混合引起吸湿，