第二章毒理学基本.

第二章动物毒理学基本概念第1节毒物、毒性和毒作用一.毒物•1.毒物（Poison）•在一条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或定生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的（外来）化学物质称为毒物（toxicantpoison）。•在人类生活环境中，存在的这类物质称为环境有害物质。3.毒物的分类农用化学品工业化学品化工产品药物及医用化学品食品添加剂日用化学品各种环境污染物生物霉菌毒素化学致癌物军事毒物等化学物2.毒素（toxin）由活的机体产生，在生存过程中自身合成后存在于机体内或排到机体外、对人和动物产生毒害作用的化学物质。植物毒素（phytotoxin）细菌毒素（bacterialtoxin）内毒素（endotoxin）外毒素（exotoxin）霉菌毒素（mycotoxin）动物毒素（zootoxin）（1）植物毒素（phytotoxin）（2）细菌毒素（bactrialtoxin）内毒素（endotoxin）:在细菌生活时不扩散、不释放到环境中，仅当细菌死亡后崩解释放出来，其毒作用无特异性（毒性及病理变化相似）。如鼠伤寒杆菌等。外毒素（exotoxin）:在细菌生活时释放到环境中，且有明显的毒作用特异性。如大肠杆菌，内毒梭菌等。（3）霉菌毒素（mycotoxin）：由霉菌产生。（4）动物毒素（zootoxin）：由低等动物产生。毒物作用的三个时相•毒物发生效应取决于机体吸收后分布全身，最后在靶器官中达到一定剂量与该器官相互作用后，才出现毒性效应。常将这一过程划分为三个时相：•接触相(exposurephase)•毒物动力相(toxicologyticphase)•毒效相(toxiceffectphase)毒物毒物存在的剂型和剂量吸收、分布代谢、排出效应靶器官中与受体相互作用可吸收的毒物活性物质的有效剂量出现二.毒性、危险性、及安全性•1.毒性•毒性是一种物质对机体造成损害的能力。物质有毒与无毒是相对的，任何一种化合物进入机体，只要达到一定剂量，均能对健康产生有害作用。影响毒性的因素：剂量是影响化学毒物毒性的关键因素。除此之外，还要考虑到：•⑴与机体接触数量是决定因素。•⑵与机体接触的方式、途径。•⑶接触时间、速率和频率•⑷物质本身的化学性质、化学结构和物理性质。•--影响毒物毒性的因素影响毒物的因素（1）理化性质：溶解度、解离度、pH、旋光度等（2）化学结构：功能团与毒性的关系基团电荷性与毒性的关系光学异构与毒性的关系功能团与毒性的关系：卤素有强烈的吸电子效应，增加卤素，会使分子的极化性增加，更易与酶系统结合，使毒性增大。CH4不具致癌作用，而CH3I，CH3Br、CH3Cl均有致癌作用。基团电荷性与毒性的关系：电负性基团：硝基（-NO2）、苯基（-C6H5）、氰基（-CN）、酯基（-COOR）、酮基（-COR）、醛基（-CHO）等，均可与机体中带正电荷的基团吸引，使毒性加强。光学异构与毒性的关系：动物体内酶对光学异构体有高度特异性，不同的光学异构体的理化性质、通透能力、在组织内的分布及代谢速度均不相同，一般左旋异构体对机体作用较强。2.选择毒性（selectivetoxicity）•系指一种化学毒物只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官有毒性，而对其他组织器官不具有毒性作用。砷引起人类皮肤、肝、肺、胃肠道癌症，反应停引起人和猴等灵长类敏感，但对大鼠和小鼠等实验动物不敏感。出现选择毒性的原因⑴物种和细胞学差异：⑵不同生物或组织器官对化学毒物生物转化过程的差异：⑶不同组织器官对化学毒物亲和力的差异：⑷不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力的差异：•--选择毒性的原因选择毒性的意义•选择毒性反映了生物现象的多样性和复杂性，使毒理学动物实验的结果外推至人发生困难；•同样是由于选择毒性的存在，人类得以从不同的化学物中筛选特异性的医用药物等用于医学临床、农业、畜牧业各个领域.3.危险度与安全性•（1）危险度(risk)•文献中也称危险性，系指一种物质在具体的接触条件下，对机体造成损害可能性的定量估计。一般根据化学毒物对机体造成损害的能力和与机体可能接触的程度，以定量的概念进行估计并用预期频率表示。•对外来化合物的危险度进行估计是毒理学的主要任务之一。（2）危险度估计•危险度估计或称危险度评定可以从以下四个方面进行：•※从定性角度阐明xenobiotics对body可能存在的adverseeffect。•※以定量的概念确定body接触xenobiotics数量与其对机体adverseeffect的相关关系。•※从定性和定量概念对xenobiotics可能与人类接触的实际情况做出估计，包括可能接触的人群范围，可能受损害的人数和程度。•※对xenobiotics在实际接触的情况下可能对人群健康损害的程度作出估计，并用定量与概念将其表示。4.安全性（safety）•安全性与危险性是两个相对的概念。•机体在建议使用的剂量和接触方式的情况下，该外源化学物引起的损害作用达到社会“可接受的”危险性水平。三、毒性参数•（一）致死剂量：•绝对致死量•最小致死量•最大耐受量•半数致死量1.绝对致死剂量．•绝对致死剂量(absolutelethaldose，LDl00)是指化学物质引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。如再降低剂量，就有存活者。但由于个体差异的存在，受试群体中总是有少数高耐受性或高敏感性的个体，故LD100常有很大的波动性。•2.最小致死剂量•最小致死剂量(minimallethaldose，MLD或LD01)指化学物质引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。从理论上讲，低于此剂量即不能引起死亡。3.最大耐受剂量•最大耐受剂量(maximaltolerancedose，MTD或LD0)指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量。若高于该剂量即可出现死亡。与LDl00的情况相似，LD0也受个体差异的影响，存在很大的波动性。4.半数致死剂量•半数致死剂量(medianlethaldose，LD50)指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。•LD50是一个生物学参数，受多种因素影响。对于同一种化学物质，不同种属的动物敏感性不同,接触途径不同也可影响LD50的值。因此，在表示LD50时，必须注明动物种属和接触途径。对于某些化学物质，同种不同性别的动物敏感性不同，还应标明不同性别动物的LD50。此外，实验室环境、喂饲条件、染毒时间、受试物浓度、溶剂性质、实验者操作技术的熟练程度等均可对LD50产生影响。在计算LD50时，还要求出95％可信限，以LD50±1.96δ来表示误差范围。5.半数耐受量(MedianToleranceLimit,MLT)•在环境毒理学中常用。•半数耐受量(MedianToleranceLimit,MLT)来表示一种环境污染物对水生生物的急性毒性，是指水中污染物一群水生生物在一定时间内引起50%受试水生生物出现死亡的浓度。单位为mg∕L，一般用TLM48为若干mg∕L表示，是在这一浓度下，经48h50%的鱼可以耐受，也就是50%死亡。由于不同水生生物对于同一化学毒物的耐受能力有所差异，故表示TLM时除注明观察时间外，还应注明水生生物的物种。例如；TLM45鲤鱼45，就是在45mg∕L浓度下，经48h50%鲤鱼可以耐受。（二）阈剂量和最大无作用剂量•1.阈剂量•阈剂量(thresholddose)指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量(minimaleffectlevel，MEL)。分为急性和慢性两种：•急性阈剂量(acutethresholddose，Limac)为与化学物质一次接触所得；•慢性阈剂量(chronicthresholddose，Limch)则为长期反复多次接触所得。•在毒理学试验中获得的类似参数是观察到损害作用的最低剂量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)。2.无作用剂量无作用剂量（no-observedeffectlevelNOEL）指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。与阈剂量一样，最大无作用剂量也不能通过试验获得。毒理学试验能够确定的是未观察到损害作用的剂量(no-observedadverseeffectlevel，NOAEL)。NOAEL是毒理学的一个重要参数，在制订化学物质的安全限值时起着重要作用。3.日许量•即每日允许摄入量(acceptabledailyintake,ADI)是指终人或动物每日摄入某种化学物质(食品添加剂、农药等等),对健康无任何已知不良效应的剂量。以相当人或动物公斤体重的毫克数表示,单位一般是mg/Kg,或个g/Kg。毒作用带•毒作用带(toxiceffectzone)是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。•1.急性毒作用带•急性毒作用带(acutetoxiceffectzone，Zac)为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50／Limac•Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。•2.慢性毒作用带•慢性毒作用带(chronictoxiceffectzone，Zch)为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch=Limac／Limch•Zch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。吸入中度危险性指数•指气体性或挥发性化学物在20℃时的饱和蒸汽浓度与半数致死浓度（LC50）的比值。•比值越大说明常温下空气中毒物浓度越高或极易挥发，引起急性吸入中毒的危险性越？（大、小）四、毒性作用•化学毒物的毒性作用（toxiceffect）•是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并与组织大分子成分互相作用的结果。毒性作用又称毒效应，是化学毒物对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又称不良效应或有害效应。•毒性作用的特点：在接触化学毒物后，机体表现出各种功能障碍、应激能力下降、维持机体稳态能力降低及对于环境中的其他有害因素敏感性增高等。速发与迟发作用化学毒物的毒性作用可根据其特点、发生的时间和部位，按不同方法进行分类。（1）速发与迟发作用（immediateeffectanddelayedeffect）：速发作用指某些化学毒物与机体接触后在短时间内出现的毒效应。迟发作用指机体接触化学毒物后，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应。•局部与全身作用（localeffectandsystemiceffect）：•局部作用指发生在化学毒物与机体直接接触部位处的损伤作用。•全身作用是指化学毒物吸收入血后，经分布过程达到体内其他器官所引起的毒效应。多数引起全身作用的化学毒物并非引起所有组织器官的损害，其作用点往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官（targetorgan）。2.局部与全身作用3.可逆与不可逆作用•可逆与不可逆作用（reversibleeffectandirreversibleeffect）•可逆作用：指停止接触化学毒物后，造成的损伤可以逐渐恢复。•不可逆作用是指停止接触化学毒物后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重。化学毒物的毒性作用是否可逆主要取决于被损伤组织的再生能力。4.过敏性反应•过敏性反应(hypersensibility)也称变态反应•(allergicreaction)•该反应与一般的毒性反应不同。首先，某些作为半抗原的化学物质(致敏原)与机体接触后，与内源性蛋白结合