苯妥英钠的制备

组长：杨阳组员：刘美尚佳丽郝宁王旭华目录一：苯妥英的结构和理化性质二：苯妥英的发现发展历程三：苯妥英的药理作用四：苯妥英的临床应用五：药用的不良反应六：苯妥英的合成工艺路线一：苯妥英的结构和理化性质苯妥英（分子式C15H12N2O2分子量252.27CASno:57-41-0）为一种抗癫痫药。英文名Phenytoin。中文别名大伦丁、地伦丁、地仑丁、二苯妥因、二苯乙内酰脲、二苯乙内酰脲或奇非宁。二：苯妥英的发现发展历程苯妥英(phenytoin)是一种全世界广泛使用的抗癫痫药物，最近在躁郁症病人的临床研究显示，和其他治疗躁郁症病人的抗痉挛药物如carbamazepine或valproate比较，苯妥英除了有抗痉挛的效果外，可能还多一个稳定情绪的作用。在2010年三月份实验生物及医学(ExperimentalBiologyandMedicine)期刊发表的研究，VeronicaMariotti及同事利用DNA微阵列技术在大鼠脑部找寻受苯妥英作用而影响的基因表达，探讨可能影响情绪稳定的分子基础。和未处理的动物比较，苯妥英治疗一个月的大鼠在下视丘多了508个不同的基因表达，在额叶皮质区多了62个基因，这些基因参与包括GABA受体、麸氨酸神经传导、神经保护、以及其他被认为和调节情绪有关的基因，有些基因和传统稳定情绪的药物如锂盐或Valproate所调节的基因是一样的。因此这研究的发现指出长期服用苯妥英可以改变参与情绪调节的基因，以及已知可以稳定情绪的基因表达，Mariotti博士说明这研究提供一个初步的结果了解苯妥英有潜力作为一个情绪稳定剂的分子作用机制，或是更广泛地，双极性躁郁症的病态生理。这研究是意大利比萨大学医学院实验病理系分子生物学实验室的SilviaPellegrini博士和以色列贝尔谢巴的内盖夫本－古里安大学健康科学院精神科部门的GalilaAgam以及R.H.Belmaker教授的实验室共同合作的成果。实验生物及医学期刊主编StevenR.Goodman说,“Mariotti及同事提供大鼠给予苯妥英后在基因表达上非常有趣的结果，这发现有助于我们了解使用这个抗癫痫药物带来改变情绪的效果。”三：苯妥英的药理作用该品属IB类抗心律失常药，具有膜稳定性，抑制快钠离子内流。其膜效应与细胞外钾离子浓度、心肌状态及血药浓度有关，当细胞外钾浓度低时，低浓度药增加0相除极最大速率及动作电位幅度，加速传导，有利于消除泮地黄中毒合并低钾时的心律失常及单向阻滞所致的折返性心律失常。当细胞外钾浓度正常或升高，高浓度药则起抑制作用，但明显低于其他抗心律失常药的抑制作用。本品缩短动作电位间期及有效不应期，但前者缩短更显著，故相对延长有效不应期，有利于消除折返性激动所致心律失常。本品还可能抑制钙离子内流，这是与其他局麻药抗心律失常作用不同之处。此外还可降低心肌自律性、抑制交感中枢减少其传出冲动及提高心房颤动与心室颤动阈值。以上作用对心室的影响均大于心房。对心电图影响小，可缩短P-R及Q-T间期,对QRS波无影响。对原有心脏病变者可抑制收缩力。静脉用药可扩张周围血管。四：苯妥英的临床应用用于癫痫大发作，精神运动性发作、局限性发作。亦用于三叉神经痛和心律失常。适用于治疗全身强直-阵孪性发作、复杂部分性发作（精神运动性发作、颞叶癫癎）、单纯部分性发作（局限性发作）和癫癎持续状态。也可用于治疗三叉神经痛，隐性营养不良性大疱性表皮松解（recessivedystrophicepidermolysisbullosa），发作性舞蹈手足徐动症，发作性控制障碍（包括发怒、焦虑和失眠的兴奋过度等的行为障碍疾患），肌强直症及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等。本品也适用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常，对其他各种原因引起的心律失常疗效较差。五：药用的不良反应1.较常见的有行为改变，笨拙或步态不稳，思维混乱、持续性眼球震颤、发作次数增多，精神改变，肌力减弱，发音不清，手抖或长期应用引起的中枢神经系统或小脑中毒所致的不正常兴奋、神经质或烦躁易怒，齿龈肿胀、出血，多毛；2.较少见的有颈部或腋部淋巴结肿大（IgA减少），发热或皮疹（不能耐受或过敏）；3.罕见的反应有尿色发暗，大便色淡，食欲减退，严重的胃痛，眼或皮肤发黄（肝炎或肝汁郁积性黄疸），骨折、骨质异常或生长缓慢（维生素D和钙代谢紊乱）、咽痛和发热（粒细胞缺失或不能耐药）、出血或瘀斑（血小板减少）；4.过量的症状有视力模糊或复视，笨拙或行走不稳和蹒跚，精神混乱，严重的眩晕或嗜睡，幻觉，恶心，语言不清。嗜睡，搔痒，眩晕，头痛，恶心，呕吐，皮疹。肌肉震颤，视物模糊，紫癜，精神失常或错乱。注入过快可引起低血压，心动过缓，房室传导阻滞，血管性虚脱，呼吸抑制。常见巨细胞贫血。个别病例白细胞减少，再生障碍性贫血。小儿长期使用影响骨骼生长（或骨软化）牙龈增生。它可致有中枢神经系统抑制、小脑功能障碍、运动失常及末梢神经病。5.牙龈增生是它的典型而麻烦的不良反应。可发生间质性肺炎、间质性肾炎，偶可产生肝损害。静注大剂量可引起心脏毒性作用。它可产生过敏综合征伴有皮肤、肌肉、肺、血液、网织内皮系统、肝、肾及血管损害和发热。可出现成神经细胞瘤伴有胎儿苯妥英综合症。它可致假性淋巴瘤而非恶性淋巴瘤。六：苯妥英的合成工艺路线苯妥英的合成工艺路线有两条第一条路线是以二苯酮为原料，经Bucherer-Bergs反应制得苯妥英。第二条路线是以苯甲醛为原料，经过安息香缩合生成2-羟基二苯乙酮，再经氧化得到二苯基乙二酮，后者在碱性条件下发生二苯羟乙酸型重排，并与脲反应形成苯妥英钠，经酸化得到苯妥英产物。两条路线的比较第一条路线比较简捷，但原料需要制备，且收率不够理想。第二条路线步骤较多，但具有原料简单易得、各步反应收率较高、产物纯度好等优点。因此，我组采用第二条路线制备苯妥英实验原理1.芳香醛在氰化钠（钾）作用下，分子间发生缩合生成二芳基羟乙基酮，称为安息香缩合反应：这是一个负碳离子对羰基的亲核加成反应，氰化钠（钾）是催化剂，其机理如图2.氧化反应（二苯乙二酮的制备）3.二苯羟乙酸重排及缩合反应（苯妥英的制备）实验仪器与药品1.仪器：三角瓶、圆底烧瓶、搅拌器、布氏漏斗（陶瓷）抽滤瓶（玻璃）、回流装置：烧瓶（玻璃）、球型冷凝管（玻璃）、水浴锅2.药品：苯甲醛、维生素B1、氯化铁、尿素、活性碳、95%乙醇、8%氢氧化钠溶液、2%硫酸铜溶液、5%盐酸实验步骤（一）安息香的制备A法：在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100mL三颈瓶中，依次投入苯甲醛12mL，乙醇20mL。用20%NaOH调至pH8，小心加入氰化钠0.3g，开动搅拌，在水浴上加热回流1.5h。反应完毕，充分冷却，析出结晶，抽滤，用少量水洗，干燥，得安息香粗品。B法：于锥形瓶内加入VB12.7g、水10mL、95%乙醇20mL。不时摇动，待VB1溶解，加入NaOH7.5mL，充分摇动，加入新蒸馏的苯甲醛7.5mL，放置一周。抽滤得淡黄色结晶，用冷水洗，得安息香粗品。两种方法的比较A法：该方法中用氰化钠做反应物，该方法是经典的安息香缩合反应，它具有催化剂廉价易得、反应时间短、收率较高等优点；但由于氰化钠或氰化钾为剧毒品，故存在安全隐患，微量即可致死。B法：该方法中用维生素B1做为辅酶催化反应，维生素B1对人体是无毒无害的，可以放心使用，反应是在常温下进行的，避免使用加热器，造成资源的过多浪费；将生化反应用于合成，没有毒性，反应条件温和。故本组采用B法来制备安息香。但由于VB1比较昂贵，该方法的成本较高。机理如下SN+NNNH2OHCl-HCl-H+SN+RR'-OSN+RR'O-HSNRR'OHOSN+RR'OHOHSN+RR'-O+HOH+-H+H+SN+RR'OOH（二）联苯甲酰的制备在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100mL三颈瓶中，投入安息香6g，稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6）15mL。开动搅拌，用油浴加热，逐渐升温至110℃~120℃，反应2h（反应中产生的氧化氮气体，可从冷凝器顶端装一导管，将其通入水池中排出）。反应毕，在搅拌下，将反应液倾入40mL热水中，搅拌至结晶全部析出。抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得粗品。在第二步的氧化反应中以硝酸为氧化剂制备二苯乙二酮的方法，曾广泛应用于工业生产，该法的突出优点是反应收率高（97-98％），且原料廉价易得；但所使用的HNO3为强氧化剂，使用时需特别小心，而且在反应过程中会放出腐蚀性气体NO和NO2，在冷凝管中会看到大量棕黄色气体，NO2是造成酸雨的重要原因，如果NO2不能被充分吸收而排放到大气中，则会严重污染环境。因此，我组对第二步进行了改进，用Fecl3作氧化剂，既不会对人造成伤害，也不会产生腐蚀性气体，而污染环境。有文献称以过量的FeCl3·6H2O为氧化剂，采用冰乙酸/水作为溶剂，产物收率可达95％以上。（三）苯妥英的制备在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100mL三颈瓶中，投入联苯甲醛4g，脲素1.4g，20%NaOH12mL，50%乙醇20mL，开动搅拌，直火加热，回流反应30min。反应完毕，反应液倾入到120mL沸水中，加入活性碳，煮沸10min，放冷，抽滤。滤液用10%盐酸调至pH6，放置析出结晶，抽滤，结晶用少量水洗，得苯妥英粗品。（四）结构确证1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2.核磁共振光谱法。应用上述方法可确证化合物的结构。总结以上内容，我组的制备方法是：以维生素B1生物催化制备安息香，然后用三氯化铁作氧化剂，氧化安息香制备二苯乙二酮，最后用联苯甲醛、脲素制备苯妥英。实验思考1.维生素B1易吸水，受热易分解变质故应使用新鲜的维生素B1。2.在制备安息香用维生素B1催化时，必须在碱液中进行。通过查阅文献发现氢氧化钠溶液浓度对反应收率影响较大。这可能与VB1在碱液中的稳定性有关，氢氧化钠溶液浓度以8%比较适宜。3苯甲醛易被空气氧化，长期放置的苯甲醛里含有苯甲酸，也影响实验效果，因此使用前应先进行处理，或者使用新制的苯甲醛。参考文献1.武汉大学化学与分子科学学院实验中心编，有机化学实验，武汉大学出版社2.周隆春主编，精细化工实验法，中国石化出版社，1998,2353.冯金成、麦禄诚，苯妥英钠的制备，天津大学学报4.杨世豪、李丽萍，苯妥英钠合成工艺改进，中国医药工业杂志5.何黎琴、见玉娟，苯妥英钠合成路线改进，安徽化工6.百度百科