细胞毒药物临床使用指南

浙江省新华医院细胞毒药物临床使用指导原则细胞毒性药物指在生物学方面具有危害性影响的药品，可通过皮肤接触或吸入等方式造成包括生殖系统、泌尿、肝肾系统的毒害，还有致畸或损害生育功能。由于其在人体内作用强度大，刺激性强，在发挥治疗作用的同时，也同时影响了正常细胞的生长繁殖。肿瘤化疗药物几乎都是细胞毒性药物，在杀死肿瘤细胞的同时，对人体的正常细胞有一定的毒副作用，尤其是对分裂、增殖、比较快的细胞如骨髓造血细胞、胃肠道粘膜上皮细胞等。因此在有效的肿瘤化疗中，毒副作用几乎是不可避免的。另外还有一些如耳毒性抗菌素生素等，都具有细胞毒性作用。1.抗肿瘤药的合理应用(1)临床医师必须熟知抗肿瘤药的抗瘤谱、药动学、不良反应、药物相互作用，使用规范，合理地应用抗肿瘤药。(2)周期非特异性药物对癌细胞的作用较强而快，高浓度下能迅速杀灭癌细胞；周期特异性药物的作用需要一定时间才能发挥其杀伤作用。周期非特异性药物的剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而增加。在浓度和时限的关系中，浓度是主要因素。周期特异性药物则不然，其剂量反应曲线是一条渐近线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量后不再上升，出现平台。相对来说，在影响疗效的浓度与时间的关系中，时间是主要的因素。因此，为使化疗药物能发挥最大的作用，非特异性药物宜静脉一次推注，而特异性药物则以缓慢滴注、肌内注射或口服为宜。(3)联合化疗方案中一般应包括两类以上药理作用机制不同的药物，且常用周期特异性药物与作用于不同时相的周期特异性药物配合。选药时也要尽可能使各药的毒性不相重复，以提高正常细胞的耐受性。(4)经典的肿瘤治疗追求扩大根治的手术、强化或冲击化疗、根治性放疗等，然而往往事与愿违。迄今为止，上述治疗所能达到的最高疗效仅仅是临床治愈，肿瘤的复发和转移仍是一个难以解决的问题，且患者治疗后普遍出现生存质量下降，甚至因不能耐受继续治疗而死亡。随着治疗中的手段的进步，使癌症治疗出现了质的飞跃，已经有可能将肿瘤当成慢性病对待，就像糖尿病、高血压等慢性病那样，肿瘤患者也可带瘤长期生存。对中晚期肿瘤患者应以“提高患者生活质量，延长生命时间”为目标进行综合治疗。2.抗肿瘤药的主要不良反应与防治原则抗肿瘤药的不良反应涉及以下几方面：(1)骨髓抑制：表现在白细胞、血小板、红细胞和血红蛋白下降。除长春新碱和博来霉素外几乎所有的细胞毒药，均会导致骨髓抑制。骨髓抑制常常出现在给药后的7～10天，但是某些药物可出现得更晚，如卡莫司汀、洛莫司汀和美法仑。在一次治疗前必须检查外周末梢血象。如骨髓功能尚未恢复，应酌情减少用药剂量或推迟治疗。对中性白细胞减少，或由此带来的发热患者，应当应用重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF），必要时考虑给予抗菌药物治疗。(2)消化道反应：包括食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、肝脏毒性等。对轻度消化道反应可口服多潘立酮、甲氧氯普胺进行处理，如效果不佳，可合并应用地塞米松或劳拉西泮作为补充。对严重呕吐或处理效果不佳者，可给予5-羟色胺3(5HT3)受体拮抗剂，包括昂丹司琼、格拉司琼、雷莫司琼、托烷司琼和帕洛诺司琼。为预防迟发症状，可口服地塞米松，可以单独使用，或与甲氧氯普胺、苯海拉明联合应用。(3)口腔黏膜反应：如咽炎、口腔溃疡、口腔黏膜炎，黏膜反应是肿瘤化疗中常见的一种并发症，多数情况都与氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和蒽环类抗生素有关。防止和处理这些并发症，应进行有效的口腔护理(经常洗漱口腔)。(4)脱发：抗肿瘤药引起的脱发几乎在1或2周后产生。对于脱发，迄今尚无药理学上的防治方法，国外曾探索使用冰帽等措施。(5)神经系统毒性：如奥沙利铂、长春碱类及紫衫类可致周围神经炎，应进行积极预防和处理。(6)高尿酸血症：化疗可诱导高尿酸血症，且与急性肾衰竭有关。为防止出现，别嘌醇应在治疗肿瘤化疗前24小时开始使用，且应大量补充水分。(7)大多数细胞毒类药物都有致畸性，对妊娠及哺乳期妇女禁用或慎用。(8)静脉注射药物的外渗：绝大部分化疗药物对皮肤、皮下组织、黏膜及血管有明显的刺激，给患者带来痛苦，甚至可造成皮下组织坏死。因此，在使用化疗药物时，应注意做好注射部位血管外渗的防护和处理，减少药物血管外渗的风险：①化疗应当由具有资质的专业人员操作；②当化疗药渗漏时，应即停止注射；③根据化疗药的特性采取相应的防治措施。一般可用1%普鲁卡因注射液局部封闭，局部进行冷敷（禁忌热敷），减轻皮肤坏死的机会；④局部使用解毒剂是蒽环类化疗药外渗处理的重要环节，根据药物渗出量、范围做局部皮下封闭，即由疼痛或肿胀区域行多点注射：①地塞米松5mg加利多卡因100mg局部封闭，一日1次，连续3日，以减轻局部疼痛和炎症反应。②给予50~200mg氢化可的松琥珀酸钠或8.4%碳酸氢钠5ml加地塞米松4mg，局部静脉注射或渗漏部位多处皮下注射；透明质酸酶300U加0.9%氯化钠注射液2ml局部注射或透明质酸酶2ml加地塞米松5mg加5%利多卡因2ml局部注射。(9)泌尿道上皮毒性出血性膀胱炎是泌尿系统毒性的表现，使用异环磷酰胺及大剂量环磷酰胺时会出现，是由于代谢物丙烯醛所致。美司钠可防止泌尿道毒性的发生。美司钠在使用异环磷酰胺中作为常规治疗措施，也用于使用大剂量环磷酰胺的患者(如超过2g)，或既往使用环磷酰胺曾经出现泌尿道上皮毒性的患者。3.抗肿瘤药物操作过程中的防护抗肿瘤药物及其他危险药物可以通过不同途径进入职业接触的医务人员体内，产生多种危害。为减少医务人员职业接触危险药物的危害，必须在操作过程中采取行之有效的防护措施。要达到此目的，必须遵循以下两个原则：①尽量减少与抗肿瘤药物不必要的接触；②尽量减少抗肿瘤药物对环境的污染。3．1设置专门的配药场所及设施。实行专人配药，配制及供应由经过培训的专业人员在防护设备齐全的备药操作室进行，使污染减至最小。配药室应设在人流较少处，室内应安装排风设备，保证空气的流通。应配置专用的层流操作台(生物安全柜)，以减少操作人员被动吸收药物的机会。操作台或生物安全柜应设计一种特制的垂直层流装置和高效空气过滤器(HEPA)，使之具备负压操作环境，有效防止有毒气体的溢出和再循环。操作台面应覆以一次性防护垫，减少药液污染。3．2个人防护措施接触危险药物的医务人员必须使用乳胶手套、隔离衣、防护镜、面罩和呼吸罩进行自身防护。隔离衣应具有低穿透性、开口向后、长袖紧袖口；眼罩应具备防化功能；戴手套前及脱手套之后应认真洗手。3．3配药注意事项在进行药物配制操作时，打开安瓿时应垫以纱布，以防划破手套；打开粉剂安瓿时，应用无菌纱布包裹；溶解药物时，溶媒应沿安瓿壁缓慢注入瓶底，以防粉沫溢出。抽取药液选用一次性注射器，以不超过容器的3／4容积为宜，排气时应排到密闭容器中。3．4有害污物的管理接触化疗药物的用具、污物应放入专用袋内集中封闭处理，收集容器应坚固、防漏和带盖，有明确标识。勿在放置抗肿瘤药物的冰箱中存放食品，勿在操作室内饮水和进食，定期进行环境监测等。3．5发生急性危险药物暴露后的紧急处理如不慎将药液溅到皮肤上或眼睛内，可用大量清水或0．9％氯化钠注射液反复冲洗接触部位的皮肤，记录接触情况，必要时按化疗药外漏处理。4.抗肿瘤相关药物配制及相关注意事项药名NSGSNS/GS注意事项影响核酸生物合成的药物氟尿嘧啶▲溶于5%GS500-1000mL缓慢静滴，与MTX合用时，在MTX6小时后给本药。氟尿苷▲吉西他滨▲每200mg吉西他滨至少注入0.9%氯化钠注射液5mL，溶解后进一步稀释，静脉滴注30分钟（最长不超过60分钟）阿糖胞苷▲静脉滴注应稀释至0.5mg/mL。甲氨蝶呤▲临用前先用灭菌注射用水2mL溶解。氟达拉滨▲50mg本品用灭菌注射用水2mL溶解至100mL~125mLNS或5%GS稀释，静滴30分钟。干扰转录和阻止RNA合成的药物阿霉素▲10mg用5mL注射用水或氯化钠注射液溶解，总累计量400mg~450mg/m2。单次250mg为致命，避光。表阿霉素▲溶解同上，总累计量900mg/m2，纵隔，心包区放疗者〈400mg~450mg/m2；避光吡喃阿霉素▲难溶于生理盐水，5%GS或注射用水10mL溶解后稀释；静注〈5mg/min，静滴30-60min，总累积量可参考ADM米托蒽醌▲静脉给药，时间〉30min，总累积量〈140mg~160mg/m2，胸部放疗、心脏病〈100mg/m2；避光放线菌素D▲静脉滴注最高浓度为10ug/mL，滴注时间〉15min；避光破坏DNA的抗生素博莱霉素▲静脉滴注〉10min；首次用药建议先肌注三分之一量观察反应；总剂量〈400mg平阳霉素▲稀释后浓度：4~15mg/mL丝裂霉素▲不可肌注、皮下注射；推荐总累积量限制在50mg/m2内博安霉素▲NS2~4mL溶解后肌注或静注影响微管蛋白的药物紫杉醇▲稀释浓度：0.3~1.2mg/mL；静滴3小时；过敏反应几乎均发生于最初用药后的10min内。多西他赛▲最终浓度不超过0.9mg/mL，滴注一小时，每三周一次紫杉醇脂质体▲使用前先向瓶内加入10mL5%葡萄糖溶液，振荡振摇5分钟，待完全溶解后，注入250-500mL5%葡萄糖溶液中，静脉滴注3小时。拓扑异构酶Ⅰ抑制剂羟基喜树▲只能用生理盐水稀释拓扑替康▲先用4mL无菌注射用水将其溶解，配好后立即使用，静滴30min伊立替康▲静滴时间：30~90min，不可静推；注意中性粒细胞减少及腹泻影响微管蛋白硫酸长春碱▲生理盐水或5%GS20~30mL稀释后静注硫酸长春新碱▲生理盐水适量溶解；一次量〈2mg，大于65岁者〈1mg；神经毒性为其剂量限制性毒性硫酸长春地辛▲骨髓抑制：VBL〉VDS〉VCR；神经毒性：VCR〉VBL〉VDS重酒石酸长春瑞滨▲生理盐水125mL稀释，滴注15~20min，生理盐水冲管；静脉炎发生率高多柔比星脂质体▲5%GS拓扑异构酶Ⅱ抑制剂依托泊苷▲静滴时间〉30min；溶液浓度25mg/dL，配置好后立即使用替尼泊苷▲静滴时间30~60min；溶液浓度0.5mg~1mg/mL，配置好后立即使用烷化剂氮芥▲稀释后不稳定，应于10min内注射，不可静滴环磷▲稀释后不稳定，应于2~3小时内使酰胺用，较难溶，震荡6分钟异环磷酰胺▲静注浓度〈4%；静滴；溶于5%GS500mL中滴注3~4小时达卡巴嗪▲避光；静注；NS；静滴，5%GS250mL铂类顺铂▲药物禁止接触铝制品卡铂(伯尔定)▲药物禁止接触铝制品；对甘露醇或右旋糖酐过敏者禁用卡铂▲药物禁止接触铝制品；对甘露醇或右旋糖酐过敏者禁用洛铂▲每50mg用5mL注射用水溶解，奥沙利铂▲静滴2~6小时，须在5-FU前使用；为神经剂量限制性毒性；药物禁止接触氯化物，碱性药物，铝奈达铂▲NS溶解后稀释至500mL，静滴〉1小时，结束后继续输液1000mL以上抗肿瘤抗体类利妥昔单抗▲稀释后浓度为1mg；滴速；首次开始时50mg/h，每30分钟增加50mg/h，最大400mg/h曲妥珠单抗▲每周方案：首次负荷量4mg/Kg，90min，维持量2mg/Kg，30min西妥昔单抗初始计量为400mg/㎡体表面积，其后每周250mg/㎡体表面积。初次给药时，建议滴注时间为120分钟，随后每周给药的滴注时间为60分钟，最大滴注速率不得超过5mL/min5.抗肿瘤治疗方案5.1非小细胞肺癌治疗方案5.1.1辅助化疗方案顺铂：75mg/m2静脉滴注，第1天(或总量分3天给予)长春瑞滨：25mg/m2，静脉滴注，第1、8天每21天重复1次，共化疗4周期顺铂：100mg/m2，静脉滴注，第1天依托泊苷：100mg/m2，静脉滴注，第1、2、3天每28天重复1次，共化疗4周期顺铂：80mg/m2，静脉滴注，第1天长春碱：4mg/m2，静脉注射或静脉冲入第1、8、15天每21天重复，共化疗4周期辅助化疗的目的是减少复发转移的风险，辅助化疗仍有不良反应，应充分评估治疗的利弊，术后一般身体状况较差的患者应慎用辅助化疗。5.1.2化、放疗同步治疗方案顺铂：50mg/m2，静脉滴注，第1、8天依托泊苷：100mg/m2，静脉滴注，第1～5天2