老年人肺部感染的特点和抗菌治疗(陈延华讲)

老年人肺部感染的特点和抗菌治疗何礼贤(复旦大学附属中山医院)老年人感染性疾病中，肺部感染居首，尤以肺炎和慢性支气管炎急性加重(AECB)为最，成为老年人的重要死因，占各类死因的74.5%。有统计表明肺炎死亡者中老年人约占70%。肺炎严重程度随年龄增长而加重。老年人重症肺炎链球菌肺炎引起的病死率约较青年高出3-4倍，60-70岁患者的病死率可达51%-61%。我国部分城市如上海已进入老龄化社会，1999年末≥60岁以上老年人口全市总人口数的18.2%，≥65岁者占13.8%。老年人肺部感染仍是新世纪需要面对的一大难题。一、老年人肺部感染的临床特点(一)病原体多样化老年人肺炎的病原体中细菌仍占主要地位。肺炎链球菌较一般人群感染为少，约占社区感染的25%，流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、克雷白杆菌属以及其他革兰阴性杆菌、厌氧菌为常见菌群。以厌氧菌为主的复数菌吸入性肺炎为老年人常见的肺部感染性疾病。据国外报道，吸入性肺炎在老年人社区肺炎中可高达15%，其他如病毒、衣原体亦常有所见。总之老年人社区获得性肺炎的病原体较青壮年复杂。老年人医院获得性肺炎中G-杆菌约占75%，多重感染尤其常见，占1/3或更高。(二)临床和X线表现不典型老年人肺炎的临床表现常不典型。一般症状如畏寒、寒战、高热、咳嗽、胸痛可不明显，而呼吸急促甚为常见。在伴有基础疾病患者中可有嗜睡、意识模糊、表情迟钝等特殊表现。老年人肺炎常伴发菌血症而出现相应症状，40%可有脓毒症。体征除于局部可闻湿音外，通常无实变体征。老年患者疑及肺炎时，胸部X线检查十分必要。若患者伴有脱水，特别在血白细胞偏低时，可减缓肺部浸润灶的出现；肺部基础病变如心力衰竭常使肺炎难以识别；肺气肿、肺大泡常导致不完全实变；老年人肺炎吸收可延迟至6周，与老年人同样好发的阻塞性肺炎或肺结核不易鉴别。(三)诊断治疗限制因素多老年人较青壮年口咽部定植的G-杆菌增加。在年迈卧床、生活难以自理者口腔卫生状况差，口咽部细菌包括厌氧菌进一步增加。所以老年人咳痰标本细菌学检查的诊断价值进一步降低。加之，老年人常常无力咳嗽或者咳嗽反射减弱，很难获取来自下呼吸道深部咳痰标本。而老年人由于体质或合并多种基础疾病等原因，限制了侵袭性诊断技术的应用。在抗菌治疗方面，老年人胃酸分泌减少，胃液pH高，使某些药物离子化和溶解度改变，如酯化口服抗生素(头孢呋辛等)吸收减少。老年人内脏血流量减少，粘膜表面具有吸收功能的细胞数量减少，以及体力活动少，肌肉血流降低，均影响口服和肌注抗生素的吸收。老年人水份和肌肉组织减少，而体脂相对增多，使药物分布发生变化，水溶性抗菌药物分布容积(Vd)降低，而脂溶性药物则增高。随着年龄增长，血清蛋白浓度降低，使药物的血清蛋白结合率下降，游离浓度升高，对高蛋白结合率药物影响尤其明显。更为重要的是老年人肝肾功能减退，药物代谢转化和排泄清除均受影响，对药物的耐受能力降低，容易出现毒副反应。(四)并发症多老年常患有多种慢性基础疾病如慢性阻塞性肺病、糖尿病、心脑血管病、帕金森病等既是发病危险因素，也是导致并发症的重要原因之一。老年人肺炎并发症远较青壮年患者多。最常见的并发症是心力衰竭和循环功能衰竭，特别是已有缺血性心脏病或高血压心脏病的患者。心律失常亦颇常见。大约1/3老年肺炎患者特别是年龄超过85岁的患者并发急性意识障碍，从轻微的定向力障碍到幻觉、谵妄等严重障碍。有研究表明意识障碍程度与肺炎的严重程度无关，虽然部分患者与低氧血症有关，经氧疗可以改善，但并不都与低氧相关。此外，老年人重症肺炎容易发生呼吸衰竭和其他脏器的功能损害，预后甚差。二、诊断如前所述，老年人肺部感染临床和X线表现不典型，关键在于警惕，及早发现，准确作出诊断，而确诊的根本是病原学诊断。但是病原学检查又受诸多因素限制。临床上比较实际和通行的做法是根据症状、X线和经验性抗生素治疗有效作出临床诊断。但会有风险，即容易造成特殊病原体肺部感染和非感染性肺部疾病延误诊断，或者因经验性治疗抗生素选择性和针对性不强，不仅影响疗效，而且导致抗生素不合理使用和细菌耐药。所以临床上的应在经验性抗生素治疗前留取细菌或其他可疑微生物的检查标本如血液、胸液和深部咳痰。在经验性治疗无效和病原(因)诊断不明者，侵袭性病原学诊断技术或其他鉴别诊断措施，只要估计患者能够胜任和没有绝对禁忌指征仍应采取积极态度。三、治疗早期(＜8h)合理的抗生素治疗能降低肺部感染的病死率。老年人肺部感染的病情多较严重，明确病原菌及其对药物的敏感性作针对性治疗最为合理。但在未获得致病菌前的经验性治疗也非常重要。(一)老年人肺部感染抗菌治疗的基本原则：1.尽可能选择杀菌剂，β-内酰胺类因其毒副作用少，临床最为常用；2.应适当调整剂量，一些主要经肾排泄的药物如青霉素、哌拉西林、头孢唑啉、头孢他啶、氨基糖苷类和氧氟沙星等给药剂量均减少，一般为青壮年人的2/3，可根据肾功能减退程度合理确定。环丙沙星一般可按常规剂量使用；3.应用毒副作用明显的品种如氨基糖苷类、糖肽类应创造条件作血药浓度测定，以达到个体化给药；4.加强不良反应监测，老年人药物不良反应发生率相对为高，但表现有时比较隐匿，临床上需要仔细观察和及时处理；5.重视综合治疗，纠正内环境平衡，严密观察和监测重要器官功能状态；6.积极治疗基础疾病，并注意抗菌药物与其他治疗药物的相互作用，如红霉素、克拉霉素和喹诺酮类(除司氟沙星外)与茶碱类联合使用均可茶碱血浓度升高，而增加其不良反应。(二)几个具体问题：老年人感染的抗菌治疗有其特殊要求，同时也存在目前抗感染化疗目前面临的一些共性问题，而近年来抗感染化疗领域的若干新鲜经验也基本适用于老年人肺部感染。现择其主要者加以简介。1.单环β-内酰胺类氨曲南在老年人肺部感染治疗中的地位：虽然近年来产ESBLs和产AmpC酶G-杆菌耐药菌株增加，它们均可以水解III-代头孢菌素和氨曲南。但是氨曲南对临床上最常见的BushII型β-内酰胺酶(除IIbe即ESBLs外)大多数仍然很稳定。甚至超过III-代头孢菌素。氨曲南的特点是：①抗G-杆菌窄谱抗生素，选择性针对性用药可以避免不必要的过多使用广谱抗生素，减少菌群紊乱和二重感染；②与青霉素没有交叉过敏反应；③肾脏毒性极低或无肾毒性，虽然经肾排泄，但无蓄积作用，对老年人感染尤其适用，疗效甚佳。Nolen等和Schentag等临床对照研究证明治疗G-杆菌下呼吸道感染或G-杆菌医院内肺炎，氨曲南有效率分别达95%和93%，而妥布霉素在两项研究中有效率均为50%，统计学上有显著差异。④虽然氨曲南是一个窄谱抗生素，但用作需要广覆盖的经验性治疗、混合性感染或难治性感染时，它可以与其他多种抗生素联合。新一代酰脲类半合成青霉素及头孢菌素等β-内酰胺类联合氨基糖苷类是治疗重症感染的经典联合方案，但是氨基糖苷类的耳肾毒性多见，不少作者推荐在特殊人群特别是老年人和有肾功能减损者以氨曲南取代氨基糖苷类，“双β-内酰胺类联合”，而且有研究表明二者亦具有相当程度的协同作用。当然，选择氨曲南与另一种β-内酰胺类联合，后者必须是对β-内酰胺酶低诱导的药物。氨曲南对铜绿假单胞菌有相当良好的抗菌活性，在美国胸科学会（ATS）等制定的医院获得性肺炎治疗指南中氨曲南都被列为重症患者联合治疗药物之一。因此在除产AmpC酶和ESBLs细菌外，治疗老年人G-杆菌肺部感染氨曲南具有颇为独特的优势。2.降低细菌耐药的抗生素干预策略抗生素不合理应用造成选择性压力增加，使细菌耐药率不断攀升，给当前抗菌治疗的药物选择带来很大困难。如何防止细菌耐药，就临床药物选择而言，近年针对耐药问题特别是Ⅲ-代头孢菌素耐药率上升提出必须改变抗生素治疗策略，或称干预策略。Rice等1996年报道由于耐头孢他啶致肺炎克雷白杆菌暴发流行，采取干预策略，在全院以哌拉西林/三唑巴坦取代头孢他啶，9个月内肺炎克雷白杆菌的耐药率减少75%。Kollef等在外科加强护理病房(ICU)因耐药菌引起医院感染流行，停用头孢他啶而改用环丙沙星，6个月内VAP的G-杆菌耐药率降低78%。另有报道ICU由于产气肠杆菌对头孢他啶和环丙沙星耐药，并出现流行，改用头孢吡肟后1年期间肠杆菌科细菌的耐药率降低75%，其中产气肠杆菌耐药率减少10倍。对粒细胞减少伴发热患者以头孢吡肟联合阿米卡星取代头孢他啶治疗产诱导酶的肠杆菌属细菌感染，3年间肠杆菌属细菌以及枸橼酸属细菌耐药率减少80%。在耐糖肽类屎肠球菌流行时，限制头孢噻肟、克林霉素、万古霉素的使用，代之以哌拉西林/三唑巴坦和氨苄西林/舒巴坦，经过8个月治疗，屎肠球菌耐药率减少70%。这些研究有力地说明抗生素干预策略可以有效减少耐药，在医院特别是ICU等高耐药病区应根据耐药监测资料，采取果断措施停用严重耐药的抗生素，而以新的、有效的抗生素取代，以控制耐药菌的传播与蔓延。一个令人担忧的问题是新抗生素应用的增加是否也会很快引起耐药，重蹈头孢他啶的复辙，目前尚不能作出肯定回答，理论上和过去的经验说明这是可能的。但在比利时安特卫普医院ICU限制头孢他啶等的应用，对败血症和已证明对第二、三代头孢菌素耐药的G-杆菌感染(非ESBL菌株)采用头孢吡肟治疗，阿米卡星、环丙沙星和碳青霉烯类应用指征不变，结果头孢吡肟、阿米卡星和碳青霉烯类用量增加(主要是头孢吡肟)，从占抗生素应用总量的15%上升至近50%，而3年间头孢吡肟的敏感率没有降低。当然该项观察为期尚短，需要更长时间的追踪研究。3.抑菌剂和杀菌剂联合使用并非都出现拮抗使用。抗菌药物按其作用可分：繁殖期杀菌剂-内酰胺类、万古霉素、磷霉素等；静止期杀菌剂氨基糖苷类；快效抑菌剂大环类酯类、四环素类、氯霉素、林可霉素类；慢效抑菌剂如磺胺类。联合用药产生协同作用；可能拮抗；累加作用；累加或协同作用；无关。长期来对可能出现拮抗被作为联合使用的禁忌，其临床依据是早年报道青霉素联合金霉素抑菌剂，现已不用治疗肺炎链球菌脑膜炎，病死率71.4%，较高剂量单一青霉素治疗(病死率30.2%)显著为高。动物实验研究表明青霉素与四环素联合，前者抗菌作用降低，但提高青霉素剂量或青霉素先于四环素给药即可以避免或减少这种拮抗作用。关于β-内酰胺类和大环内酯类联应用迄今无拮抗作用的报道。世界上绝大多数国家包括我国的社区肺炎诊治指南中对中重症患者都推荐Ⅱ/Ⅲ-代头孢菌素联合大环内酯类联合用药。最近美国72家非教学医院的前瞻性研究表明，β-内酰胺类(Ⅱ/Ⅲ-头孢菌素或β-内酰胺类+β-内酰胺酶抑制复方制剂)联合大环内酯类占各种用药方案的22.8(673/293)，影响预后的多因素分析显示此种联合方案在非ICU的社区肺炎OR值为0.4(95%CI0.2-0.8)，统计学上有显著差异，在住入ICU的社区肺炎其OR值为0.5，但统计学上无差异。结论认为β-内酰胺类联合大环内酯类是社区肺炎的最佳经验性治疗方案，可以降低病死率，并缩短住院时间。4.运用药动力学/药效学理论指导临床制定合理用药方案虽然MIC和MBC是反映抗生素活性高低、血清(组织)浓度是反映药动学的有用参数，但还不足以预测体内抗菌效果和实际疗效。实验证明妥布霉素和环丙沙星杀菌曲线陡直，随着浓度增加可产生更快、更广泛的杀菌作用，而替卡西林当浓度从MIC的1倍增至4倍时杀菌曲线改变，即杀菌作用随浓度增加而增加，然而药物浓度主要与早期杀菌作用有关，在药物摄入2h或更长时间后如8h时，4与64倍于MIC的替卡西林其杀菌率实际上是相同的。Shan早在1976年就提出根据杀菌作用将抗生素分为浓度依赖型和时间依赖型两大类。近年来根据动物模型的研究进一步发展了预测疗效和指导临床用药的药效学，即将药物浓度、作用时间和抗菌活性进行整合。目前用于指导临床用药的药效学参数包括：①药物浓度高于MIC的时间占给药间期的%(T＞MIC%)。受此参数制约的抗菌药物主要是β-内酰胺类、以及新大环酯类和克林霉素；②指24h曲线下面积(AUC)与MIC的比率(24hAUIC)。其相关抗菌药物是氨基糖苷类、喹诺酮类和阿奇霉素；③峰浓度(Peak)与MIC的比率，相关的抗菌药物有四环素、万古霉素、链阳霉素、氨基糖苷类和喹诺酮