神经肌肉传递机理.

神经肌肉兴奋传递贾佳2016.6.1神经肌肉接头的解剖•运动神经末梢与接头前膜•神经肌肉接头后膜•接头间隙•旁接头间隙运动神经末梢与接头前膜•突触囊泡(胆碱+乙酸乙酰基转移酶乙酰胆碱)•神经末梢的重要亚显微结构（线粒体、滑面内质网、细胞骨架、释放点）•接头前乙酰胆碱受体（接头后膜乙酰胆碱受体）•接头前膜钙通道和钾通道（四乙铵）•施万细胞神经肌肉接头后膜烟碱型乙酰胆碱受体•成熟型：成人•未成熟型：胎儿，病理情况接头间隙•接头前膜和接头后膜之间的裂隙•乙酰胆碱酯酶接头旁地带•乙酰胆碱受体和钠通道•接头信息传递至肌纤维膜神经肌肉兴奋传递•乙酰胆碱释放、降解、合成和再利用•乙酰胆碱与接头后膜乙酰胆碱受体结合引起电位变化及兴奋在肌纤维膜上的传播神经末梢兴奋与乙酰胆碱释放•神经末梢以“量子形式”释放乙酰胆碱•神经末梢释放乙酰胆碱与钙离子内流（强直刺激后易化非去极化肌松药）•胞吐作用蛋白介导（破伤风毒素分解SNARE蛋白）钙离子•囊泡的修复、乙酰胆碱的再合成及利用乙酰胆碱与受体结合和兴奋传递•乙酰胆碱受体（2αβεδ）•特异性阳离子通道（钠离子和钙离子内流，钾离子外流）神经肌肉兴奋传递肌松药的作用机制•竞争性阻滞•非竞争性阻滞竞争性阻滞•去极化肌松药与非去极化肌松药的共同点与乙酰胆碱受体上的α亚基结合•去极化肌松药产生终板膜去极化•非去极化肌松药不产生终板膜去极化非去极化肌松药的作用机制•浓度、亲和力、肌松药在体内的消除•非去极化肌松药影响突触前膜的正反馈机制•胆碱酯酶抑制药（1:1；1:4）拮抗时机•其他拮抗剂：钾通道阻滞剂γ环糊精衍生物（布瑞亭，氨基甾类维库、罗库）去极化肌松药的作用机制•先激动后阻滞•琥珀胆碱：结构相似、亲和力大、被假性胆碱酯酶分解•接头旁肌膜上的钠通道：对化学物质无反应，跨膜电压发生变化时引起钠离子内流•钠通道：时间依赖性闸门电压依赖性闸门琥珀胆碱作用机制分为三个区域1.接头后膜区：产生终板电位2.接头旁区域：开始产生终板电位，持续去极化后钠通道失活，不能传递兴奋3.肌纤维膜区：钠通道静息状态抗胆碱酯酶药不能拮抗的原因！非竞争性阻滞作用于乙酰胆碱受体的非乙酰胆碱结合位点，通过影响肌纤维膜的流动性，影响神经肌肉兴奋传递。1.乙酰胆碱受体离子通道阻滞肌松药或某些药物可直接非竞争性阻塞离子通道，或影响离子通道的离子流动，使神经肌肉接头后膜不能正常去极化，从而减弱或阻滞了神经肌肉兴奋传递。分为关闭型阻滞和开放型阻滞。如：局部麻醉药和钙通道阻滞药能阻断钠通道和钙通道的离子内流。某些局麻药和抗生素通过关闭型离子通道阻滞干扰神经肌肉兴奋传递。非竞争性阻滞2.受体脱敏感阻滞运动终板长时间受到乙酰胆碱或其它激动剂作用，对激动剂开放离子通道的作用不再敏感。如：乙酰胆碱受体激动剂（琥珀胆碱）、氟烷、异氟烷、局部麻醉药、巴比妥类、抗胆碱酯酶药、钙通道阻滞药等。琥珀胆碱使用后能增强非去极化药物的作用!非竞争性阻滞3.Ⅱ相阻滞相对于Ⅰ相去极化阻滞作用，Ⅱ相阻滞由于去极化药物长时间与胆碱受体结合，产生阻滞性质变化，其中可能引起受体脱敏感阻滞，但并不完全一样；此时，即使肌松药与受体已经分离，但是受体与乙酰胆碱结合能力下降，表现为类似非去极化肌松药阻滞状态。Ⅱ相阻滞是一个复杂和不断变化的现象，最好不用胆碱酯酶抑制剂来逆转其作用。神经肌肉兴奋传递异常三个重要环节：1.接头前膜钙离子通道开放，使钙离子内流激发囊泡胞吐释放乙酰胆碱。2.乙酰胆碱进入接头间隙。3.乙酰胆碱与接头后膜乙酰胆碱受体结合，产生终板电位。神经肌肉兴奋传递异常一：接头前病理生理改变1.镁、镉、锰等二价无机阳离子浓度高于正常两倍，通过P通道阻断钙离子内流；钙离子拮抗剂（维拉帕米等）L型钙离子慢通道阻滞剂。先兆子痫孕妇硫酸镁治疗，孕妇和胎儿出现肌无力可能与此有关!2.肌无力综合征（LEMS）：累及神经肌肉接头前膜电压门控钙通道，罕见自身免疫病。3.接头前蛋白基因变异：引发乙酰胆碱释放减少。神经肌肉兴奋传递异常二：乙酰胆碱酯酶异常先天性乙酰胆碱酯酶功能异常所致的综合征，可以导致神经肌肉功能紊乱，症状和体征类似于重症肌无力或肌无力综合征。接触有机磷杀虫剂、神经毒气及长时间应用溴吡斯的明治疗等，都可以引起慢性乙酰胆碱酯酶抑制。神经肌肉兴奋传递异常三：接头后病理生理改变胎儿型乙酰胆碱受体和α7-乙酰胆碱受体重新合成表达:烧伤、长期制动、严重感染或失神经支配此类患者对非去极化肌松药表现不敏感！非去极化肌松药对这两种受体亲和力下降、接头周围受体上调。琥珀胆碱对这两种受体非常敏感，应用琥珀胆碱可引起严重的高钾血症！神经肌肉兴奋传递异常四：衰老老年人肌力减弱原因：1：收缩蛋白减少2：肌浆网对钙的摄取和Ca2+-ATP酶活性下降3：运动神经元和有髓鞘轴突数目减少虽然老年人接头后膜乙酰胆碱受体减少，但不影响神经肌肉兴奋传递。老年人肌松药作用时间延长，主要原因是药代动力学改变所致。神经肌肉兴奋传递异常五：神经肌肉疾病的影响1.多发性硬化：手术和麻醉应激可能加重疾病衰竭速度。高浓度局麻药可能有神经毒性。对去极化肌松药敏感，对非去极化肌松药作用增强或不明显。2.吉兰巴雷综合征：自身免疫病。血浆置换对病情有帮助，琥珀胆碱有引起高钾血症危险。3.肌营养不良症：对去极化肌松药异常敏感，用琥珀胆碱可出现严重并发症甚至死亡。应用非去极化肌松药作用时间延长。恶性高热发生率高。用布瑞亭可完全拮抗其使用罗库的肌松效应。神经肌肉兴奋传递异常五：神经肌肉疾病的影响4.重症肌无力：由于乙酰胆碱受体数目减少或被抗体阻滞，对非去极化肌松药更敏感，对琥珀胆碱呈现抵抗效应，但经过治疗或血浆置换引起假性胆碱酯酶减少可加强琥珀胆碱和米库氯胺的作用。谢谢，祝大家六一快乐！