神经重症低温治疗中国专家共识

1神经重症低温治疗中国专家共识2015-08-13中华医学会神经病学分会神经重症协作组中华神经科杂志,2015,48(06)临床研究已经证实心肺复苏后昏迷患者低温治疗安全有效，其脑保护和改善神经功能作用与动物实验研究结果一致。然而，还有更多的脑损伤后昏迷患者或脊髓损伤患者需要开展低温治疗临床研究，并加强低温治疗规范。为此，中华医学会神经病学分会神经重症协作组对成人低温治疗的相关文献(2000–2013年Medline数据库)进行了检索与复习，采用2011版牛津循证医学中心(OxfordCenterforEvidenceBasedMedicine，CEBM)证据分级标准进行证据级别确认和推荐意见确认[1]，对证据暂不充分，但专家讨论达到高度共识的意见提高推荐级别(A级推荐)。低温治疗适应证低温治疗具有降低颅内压(intracranialpressure)和神经保护作用，并经多个临床试验证实。一项心肺复苏(包含心室颤动、室性心动过速、心搏骤停)后昏迷患者的系统综述和荟萃分析[5项随机对照试验(randomizedcontrolledtrial，RCT)，481例]显示：与对照组相比，低温治疗组出院时生存率更高(RR＝1.35，95%CI1.10—1.65)，神经功能预后更好(RR＝1.55，95%CI1.22——1.96；1级证据)[2]。另一项心肺复苏(不可电击复律心律)后昏迷患者的系统综述和荟萃分析(1382例)显示：低温治疗有降低病后6个月病死率(2项RCT，RR＝0.85，95%CI0.65—1.11)、院内病死率(10项队列研究，RR＝0.84，95%CI0.78——0.92)和出院时神经功能不良预后(脑功能分级3—5分，RR＝0.95，95%CI0.90—1.01)的趋势(1级证据)[3]。目前，心肺复苏后昏迷患者低温治疗已成为美国心脏病协会心肺复苏指南推荐的治疗手段[4]。一项大脑半球大面积(≥大脑中动脉供血区的2/3)脑梗死(massivecerebralhemisphericinfarction，MCHI)患者的RCT研究显示：部分颅骨切除减压术联合低温治疗6个月后神经功能预后(美国国立卫生院卒中量表评分)好于单纯手术组，其并未增加治疗风险，且出现了改善生存患者神经功能预后的趋势(P0.08；2级证据)[5]。另一项脑梗死患者的RCT研究显示：溶栓联合低温治疗组3个月后病死率和神经功能预后[改良Rankin量表(mRS)评分]并不比常温组更好(P＝0.744、0.747；2级证据)[6]。一项系统综述(7项平行对照研究，288例)显示：由于研究的异质性较大，病例数较少，故低温不能改变脑梗死患者病死率(RR＝1.60，95%CI0.93—2.78，P＝0.11)和疾病严重程度(Cohen'sd＝–0.17，95%CI–0.42——0.08，P＝0.32)的结论须慎重(2级证据)[7]。一项幕上大容积(25ml)脑出血(supratentorialspontaneousintracerebralhemorrhage，sICH)患者的历史对照研究显示：低温组与对照组90d存活率分别为100%和72%；低温组14d内脑水肿体积保持不变[1d：(53±43)ml；14d：(57±45)ml]，而对照组显著增加[1d：(40±28)ml；14d：(88±47)ml]，提示低温治疗可避免脑血肿周边水肿加重，从而改善预后(4级证据)[8]。队列研究显示：发病48h内低温治疗患者mRS评分优于常温组(6个月：低温组3.00分，常温组3.87分；12个月：低温组2.25分，常温组3.40分；P0.05)，提示早期低温治疗患者可能获益(3级证据)[9]。一项重症颅脑外伤(traumaticbraininjury，TBI；格拉斯哥昏迷评分3—8分)患者的系统分析(13项RCT，5项观察性研究，1773例)显示：低温治疗后颅内压明显低于低温前，低温组颅内压明显低于常温组(1级证据)[10]。2一项颅脑外伤患者的荟萃分析(18项RCT，1851例)和证据级别评定(Grade系统)结果显示：与对照组相比，低温组病死率更低(RR＝0.84，95%CI0.72—0.98)，神经功能预后更好(RR＝0.81，95%CI0.73—0.89)，但3项高证据级别的RCT研究(714例)显示，低温组病死率(RR＝1.28，95%CI0.89—1.83)和神经功能预后(RR＝1.07，95%CI0.92—1.24)优势消失，并与复温阶段脑血管功能紊乱和肺炎相关(1级证据)[11]。一项重症颈髓损伤[cervicalspinalcordinjury，cSCI；脊髓损伤水平评分(AmericanSpinalInjuryAssociationImpairmentScale，ASIA)A级]患者的回顾性队列研究(28例)显示：低温治疗后，其ASIA评分3例恢复到B级、2例C级、1例D级，优于对照组(ASIA评分恢复到B、C、D级各1例；4级证据)[12]。一项重症急性颈髓损伤(脊髓损伤神经学分类国际标准评分A级)患者的病例对照研究(35例)显示：35.5%的患者经低温治疗预后改善，脊髓损伤神经学分类国际标准评分至少提高一级[13](4级证据)。难治性癫痫持续状态(RSE)患者低温治疗的病例报告或病例系列报告(5例)显示：麻醉药物联合低温治疗后，癫痫发作或脑电图痫性活动明显减少或终止[14,15](5级证据)。推荐意见：(1)因心室颤动、室性心动过速、心搏骤停而心肺复苏后的昏迷患者推荐低温治疗(A级推荐)。因不可电击复律心律而心肺复苏后的昏迷患者可予低温治疗(B级推荐)。(2)大脑半球大面积脑梗死(≥大脑中动脉供血区的2/3)患者、幕上大容积脑出血(25ml)患者、重症颅脑外伤(格拉斯哥昏迷评分3—8分，颅内压20mmHg；1mmHg＝0.133kPa)患者、重症脊髓外伤(ASIA评分A级)患者、难治性癫痫持续状态患者因病情严重可以考虑低温治疗(C级推荐)，而低温治疗的确切效果还需多个优质临床研究证实。低温治疗操作规范一、低温技术选择1、全身体表低温技术：全身体表低温为无创性低温技术，包括传统体表低温技术和新型体表低温技术。传统体表低温技术有水循环降温毯、空气循环降温毯、水垫、冰袋、冰水或酒精擦浴等。临床试验证实：传统体表低温技术简便易行，目标温度可维持在32—33℃[16,17]，但对皮肤温度感受器刺激较大，容易导致严重寒战，故需大剂量抗寒战药物对抗[18]。此外，传统体表低温技术对温度调控的精准度有限，存在过度降温或低温不达标等问题[19]。新型体表降温技术具有温度反馈调控系统，2004年和2011年2项体表控温研究显示：与降温毯相比，新型体表降温装置(ArcticSunTemperatureManagementSystem)对温度控制效果更好[20]，平均降温速度1.1℃/h，维持低温目标时间可达96.7%，设备相关轻度皮肤损伤6%[21]。2、血管内低温技术：血管内低温技术为有创低温技术(invasivetechniquesofcooling)。2001–2006年4项临床研究(100例)表明：血管内低温技术安全可行、耐受性好、控温精准[22,23,24,25]，且允许体表加温，从而使寒战程度减轻，抗寒战3药物剂量减少，但存在有创操作风险，如出血、感染、深静脉血栓形成等。与传统体表低温技术相比，血管内低温技术达标时间明显缩短(190min比370min，P＝0.023)[26]，很少不达标或过度降温，维持温度波动更小、复温控制更好[27,28]；与新型体表降温技术(ArcticSunTemperatureManagementSystem)比较，达标(34℃)时间差异无统计学意义(270min比273min)[29]。3、生理盐水静脉输注低温技术：已有6项临床研究(300例)显示：缺氧性脑病、脑梗死和颅脑外伤患者在诱导低温时，用4℃生理盐水(约2L，15—30ml/kg)经外周静脉快速(30—60min)输注，可在60min内将核心体温降至目标温度(33—34℃)，且耐受性良好，不增加并发症[30,31,32,33,34,35]。2014年，一项心肺复苏后昏迷患者(1359例)RCT研究显示：尽管院前输注4℃生理盐水(2L)可降低到达急诊时患者的核心体温，并缩短低温(34℃)达标时间，但并不提高生存率和改善神经功能预后，且转运途中再次心跳骤停和24h肺水肿的风险增高[36]。4、头/颈表面低温技术：2009年一项严重颅脑外伤患者(25例)头表面低温的RCT研究显示：与对照组比较，颅骨完整的头表面低温并不能降低脑实质温度，也不能提高生存率和神经功能预后[37]。2009年一项颅内压增高常规治疗失败后接受部分颅骨切除减压术患者(23例)的观察性研究显示：手术侧头表面低温(放置冰袋)可显著降低脑实质温度(从37.1℃降至35.2℃)，并降低颅内压(从28mmHg降至13mmHg)[38]。2006年一项严重颅脑外伤患者(90例)头部联合颈部表面低温与常温治疗的研究显示：低温组患者24、48和72h的颅内压显著低于常温组(19.14、19.72、17.29mmHg比23.41、20.97、20.13mmHg，P0.01)，6个月良好预后率(格拉斯哥预后评分4—5分)优于对照组(68.9%比46.7%，P0.05)[39]。2013年一项脑卒中患者(11例，51例次)头部联合颈部表面低温的观察性研究显示：头部联合颈部表面低温虽然可降低脑实质温度，但也可导致短暂的血压和颅内压增高[40]。推荐意见：(1)优先选择具有温度反馈调控装置的新型全身体表低温技术或血管内低温技术开展低温治疗。如不具备条件，也可选择传统全身体表降温(包括冰毯、冰帽、冰袋)完成低温治疗。(2)可选择4℃生理盐水静脉输注的低温技术辅助诱导低温，但存在心功能不全和肺水肿风险的患者慎用。(3)可选择头表面低温技术对部分颅骨切除术后患者进行手术侧低温治疗。选择头部联合颈部低温技术降低脑实质温度，但须对血压和颅内压进行监测。二、低温目标选择多数低温研究的目标温度设定在32—35℃。2012年一项心肺复苏后昏迷患者(36例)的RCT研究显示：更低的目标温度(32℃)使可电击复律心肺复苏后昏迷患者获得更好的预后(6个月生存率：32℃组61.5%，34℃组15.4%，log–rankP＝0.029)[41]。42013年一项心肺复苏后昏迷患者(950例)的多中心RCT研究显示：极早期(平均1min开始初级生命支持，平均10min开始高级生命支持，平均25min恢复自主循环)心肺复苏后低温治疗(4h)患者，33℃与36℃比较，6个月死亡或不良预后率近似(RR＝1.02，95%CI0.88—1.16)[42]。推荐意见：可选择低温目标温度32—35℃。极早期心肺复苏后低温治疗可选择目标温度36℃。三、低温时间窗选择多数研究低温时间窗选择在发病早期，心肺复苏后昏迷患者6h内[2]，脑梗死或脑出血患者6—48h[6,7,8,9,43]，颅脑外伤患者6——72h或者根据颅内压决定(20mmHg)[10,11,44]推荐意见：心肺复苏后昏迷患者应在6h内开始低温治疗，其他患者也应尽早(6—72h)开始低温治疗，或根据颅内压(20mmHg)确定低温治疗开始时间。四、低温时长选择多数研究强调诱导低温时长越短越好，通常2——4h；目标低温维持时长至少24h，如心肺复苏后昏迷患者24h[2,3]，脑梗死患者24——72h[7,45]，脑出血患者8—10d[8,9,43]，颅脑外伤患者24—72h[10,11,44]，脊髓损伤患者36——48h[12,46]，难治性癫痫持续状态患者3——5d[14,15]。复温速度采取主动控制，心肺复苏后昏迷患者0.25——0.50℃/h[2,3]，脑卒中(脑梗死、脑出血)患者0.5℃/12—24h或0.05—0.10℃/h[7,8,9,43,47,48,49]，颅