药理学笔记整理之抗帕金森药和抗阿茨海默症药

抗帕金森药（PD）概述又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病，由英国人JamesParkinson在1817年首次描述。症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。病因学说PD患者：黑质病变，使中枢纹状体内DA含量降低，黑质－纹状体通路DA能神经功能下降，胆碱能神经功能相对上升，因而导致PD患者的肌张力增高等症状。抗帕金森药分类目前药物治疗并不能完全治愈该病，但若正确使用可显著改善患者的生活质量。根据药理作用机制，将抗PD药分为拟DA药和抗胆碱药两类，两类药物合用可增强疗效。两类药物的治疗作用目标都在于恢复DA能和ACh能神经系统功能的动态平衡状态。一、中枢拟多巴胺类药物（一）多巴胺前体药——左旋多巴体内过程：1.吸收迅速（但显效慢）外周：95%以上被多巴胺脱羧酶（AADC）脱羧成DA，不易进入中枢2.分布中枢：约1%，进入中枢，在脑内脱羧发挥作用3.排泄：一部分通过突触前的摄取机制返回多巴胺能神经末梢，另一部分被单胺氧化酶（MAO）或儿茶酚胺-O-甲基转移酶（COMT）代谢，经肾脏排泄。药理作用和应用1.治疗帕金森病：（1）显效慢，2-3周起效，1-6个月获最大疗效（2）改善肌强直和运动困难效果好，对肌肉震颤疗效差。（3）轻症及年青患者较好（4）氯丙嗪等所致帕金森综合症无效2.治疗肝昏迷在脑内可转化为NA，使肝昏迷患者脑内神经功能恢复正常，但不能根治。不良反应：一、早期反应1.胃肠道反应：多见，如厌食、恶心和呕吐。是左旋多巴在中枢和外周脱羧呈DA分别刺激胃肠道和兴奋延髓催吐化学区D2受体的原因。2.心血管反应：治疗初期可出现直立性低血压，其原因可能是外周形成的DA一方面作用于交感N末梢，反馈性抑制交感神经末梢释放NA，另一方面作用于血管壁的DA受体，舒张血管。冠心病禁用二、长期反应1.运动过多症：口-舌-颊三联征2.症状波动及“开关现象”——“开”时活动正常，“关”时突然出现严重的PD症状。3.精神障碍：精神病慎用（二）左旋多巴增效剂一、外周多巴脱羧酶抑制药——卡比多巴（复方：心宁美，比例为1:4）特点：1）左旋多巴的主要辅助药2）不易进入中枢，只影响外周脱羧酶活性3）增加进入脑内左旋多巴的量，同时减少外周不良反应。二、选择性MAO-B（单胺氧化酶B）抑制药——司来吉兰（丙炔苯丙胺）1.作用机制：选择性抑制中枢神经系统的MAO-B，降低脑内DA降解代谢，使多巴胺浓度增加，延长作用时间。（本品对外周的MAO-A无作用）2.作用：消除“开关现象”3.应用：辅助药（需减少L-Dopa用量）4.进展：延缓神经元变性。（三）多巴胺神经递质促释药——金刚烷胺体内过程：起效快（数天达最大疗效），维持时间短（6-8周逐渐减弱）作用机制：促进纹状体中神经元释放DA、抑制DA再摄取、合成和释放。应用：对PD的肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解作用较强，优于抗胆碱药物。常和L-Dopa合用（体内过程互补）（四）多巴胺受体激动药——溴隐亭体内过程：吸收迅速，个体差异大（剂量个体化）作用机制：选择性激动黑质-纹状体通路的DA受体应用：对L-Dopa疗效不佳或无效者，或有异常的不自主运动的患者。与左旋多巴合用治疗PD取得较好疗效，能减少症状波动。因副作用多，故不作为首选药物。二、中枢抗胆碱药——苯海索（又名安坦）作用机制：阻断纹状体胆碱受体而减弱Ach的作用。临床应用：1.不能耐受或禁用L-Dopa的患者，疗效不如L-Dopa，对肌震颤疗效好2.对氯丙嗪（抗精神病药物）等引起的帕金森综合征有效禁忌症：青光眼和前列腺肥大患者。治疗震颤麻痹最佳组合：卡比多巴+左旋多巴三、帕金森病药物治疗原则1.小剂量开始，最佳疗效后，减量15%-20%，作为维持量2.早期、轻症以一种药物为宜3.长期用药，疗效减低4.不可突然停药治疗阿尔茨海默病药（AD）概述AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。至今AD的病因仍未得以阐明，无法研制出特效治疗药物，因此对AD的治疗一直是临床的一个十分棘手的问题。人们普遍认为AD的主要原因是胆碱不足，因而胆碱加强剂是目前的主要研究对象。主要治疗药物一、AChE抑制剂：他克林、石杉碱甲等二、M受体激动药：占诺美林三、神经细胞生长因子增强药：丙戊茶碱四、代谢激活药：吡拉西坦、都可喜一、AChE抑制剂－他克林Tacrine特点：Tacrine是可逆性中枢乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物。Tacrine既可抑制血浆中的AChE，又可抑制组织的AChE。具有高度脂溶性，极易透过血脑屏障。还可直接作用于M受体及N受体，且对M受体的亲和力是对N受体亲和力的100倍，治疗量的本品还可与30%以上的M受体结合。此外，tacrine还可促进乙酰胆碱(ACh)的释放，该作用可被非选择性M受体拮抗剂阿托品所抑制。作用机制：tacrine对AD患者的治疗作用是多方面共同作用的结果不良反应：（1）主要不良反应是肝毒性，尤其是引起转氨酶ALT水平升高，多数患者于停药3周内可恢复。某些病例随剂量减少，ALT也可恢复正常。（2）其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。其他－石杉碱甲HuperzineAHuperzineA也称哈伯因、双益平等，是中国学者从天然植物中提取的一种生物碱，是一种高选择性胆碱酯酶抑制剂。石杉碱甲具有显著的改善记忆和认知功能的作用，药理与临床研究均表明，它明显优于国外同类治疗药物，可用于各型AD的治疗。其他－卡巴拉汀（艾斯伦）特点：Exelon是新型AChE抑制剂。能选择性抑制大脑皮质和海马中的AChE活性，而对纹状体、脑桥/髓质以及心脏中的AChE活性抑制效应很弱。本品具有安全、耐受性好、几无毒性等优点，且无外周活性，对伴有心脏、肝脏以及肾脏等疾病的AD患者具有独特的疗效。Exelon改善认知能力的效果显著，如记忆力、注意力和方位感的改善。不良反应：不良反应较少且轻微，最常见的是恶心、呕吐、眩晕和腹泻等症状，服药2~3周后大多可自行消失。因此，本品是目前该类药中唯一对日常生活中的认知行动及综合能力有显著疗效的AChE抑制剂。其他－加兰他敏Galantamine特点：Galantamine主要用于治疗轻、中度AD，临床有效率为60%左右，其疗效与tacrine相似，但没有肝毒性。Galantamine对神经元的AChE有高度选择性，抑制神经元及红细胞AChE的能力要比抑制血液丁酰胆碱酯酶的能力强50倍，是AChE的竞争性抑制剂。在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响。因此，本品目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物。多奈哌齐Donepezil特点：Donepezil是脑内AChE的可逆性抑制剂，使脑内ACh量增加，补充脑细胞功能。与tacrine相比，本品效果更强，选择性更高，且无肝毒性。服用本品的绝大多数患者，红细胞AChE的抑制率大于60%。临床应用：临床研究显示本品的耐受性良好，适合于大多数轻、中度AD患者的治疗。不良反应：常见的不良反应有恶心、腹泻、疲劳和肌肉痉挛，这些反应轻微、短暂，连续服药2~3周后自行消失。二、M受体激动药－占诺美林特点：Xanomeline是毒蕈碱M1受体选择性激动剂，对M2，M3，M4，M5受体作用很弱，易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高，是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。临床作用及不良反应：服用本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断治疗。M受体激动药－RU35926特点：RU35926Milameline是非亚型选择性部分毒蕈碱受体激动剂。与其他毒蕈碱受体激动剂相比，本品对M1和M2受体亲和力几乎相同，且只对毒蕈碱受体有亲和力。临床应用：临床剂量不引起外周胆碱能不良反应，能提高认知能力和中枢胆碱活性。患者口服本品(2mg)后，分布广泛，主要从尿排泄。不良反应：有出汗、流涎、恶心、腹泻、低血压、头痛以及尿频。三、神经细胞生长因子增强药AIT082(neotrofin)来普立宁钾特点及临床应用：AIT082主要用于治疗轻、中度老年性痴呆。它通过提高受损害或退化神经元中的神经营养因子水平来增强神经细胞功能。本品能刺激轴突生长，改善神经营养素的合成，改善记忆能力。口服效果好，能快速透过血脑屏障，口服剂量范围大，单独一次高剂量给药能持续7天有效，且未发现明显不良反应。丙戊茶碱(Propentofylline)特点：是血管和神经保护药，III期临床试验显示了它具有确切的改善痴呆症状的作用且有良好的安全性。能抑制神经元腺苷重摄取以及抑制cAMP分解酶(磷酸二酯酶)，对神经起保护作用，从而改善和延缓AD患者的进程。临床应用：临床试验证实该药不仅对痴呆症状有短期改善作用，且有长期的神经保护作用。不良反应：常见不良反应有头痛、恶心、腹泻，但持续时间短。四、代谢激活药吡拉西坦(Piracetam)特点：是GABA的衍生物。大量的研究证据表明，piracetam可直接作用于大脑皮质，具有激活、保护和修复神经细胞的作用，促进学习能力，推迟缺氧性记忆障碍的形成，提高大脑对葡萄糖的利用率和能量储备，改善大脑功能。临床作用：临床报告该品能显著改善轻、中度AD患者的认知能力，但对重度患者无效。也可用于治疗脑外伤所致记忆障碍。对于衰老、脑血管意外、一氧化氮中毒等原因所致的记忆、思维障碍、脑卒中、偏瘫等均有一定的疗效。吡拉西坦选择性和优点：本品对中枢作用选择性高，仅限于脑功能的改善，优点是精神兴奋作用弱、无精神药物的副作用，久用无依赖性。体内过程：口服后可分布到全身大部分组织器官，口服后30~40min达到最大血药浓度，蛋白结合率30%左右，t1/2为4~6h易透过血脑屏障。直接经肾清除，在26~30h内给药量的90%~98%以原形由尿排出。吡硫醇(Pyritinol)能促进大脑摄取葡萄糖和使紊乱的脑糖代谢恢复正常，增加脑血流量，改善脑电活动，改善脑的功能。正常人服用本品后，脑电图显示中枢神经激活，注意力集中，明显提高记忆力。临床可用于治疗老年性痴呆症以及脑功能障碍如脑损伤后意识障碍、儿童学习能力低下等。都可喜(Duxil)特点：是一种糖衣片，每片含烯丙哌三嗪(almitrine,I)双甲磺酸盐30mg及阿吗碱(raubasine,ajmalicine,II)10mg。本品能增加大脑组织氧供应，有抗缺氧及改善脑代谢和微循环的作用，可改善皮质电活动及精神运动表现和行为，增强脑细胞功能。临床应用：临床用于老年人智能障碍（如记忆力丧失、智能降低、注意力及集中力减退）、精神行为障碍（如活动能力减弱、个性改变、情感不稳定），亦用于缺血性耳蜗前庭功能障碍。经国内试用3年多以来，认为对脑缺血性头晕，老年性痴呆有一定疗效。不良反应：本品偶可引起恶心、昏睡感，大量可引起心动过速、低血压、气促等；孕妇忌用。盐酸赖氨酸Lysinehydrochloride特点：供用品一般为盐酸L-赖氨酸的冲剂或干糖浆。L-赖氨酸是人体8种氨基酸之一，能促进人体发育、增强免疫功能，并有提高中枢神经组织功能的作用。临床应用：临床上多用于由于赖氨酸缺乏所致发育不良、食欲不振、低蛋白血症、衰弱以及脑动脉硬化、老年性痴呆、记忆力减退、各种颅脑损伤等。禁忌症：高血氯、酸中毒及肾功能不全者需慎用。