第13章镇痛药

第十三章镇痛药本考点的学习方法：1.镇痛药按来源分三类：吗啡类生物碱、半合成、合成类，首先掌握分类。2.本章大部分药物的副作用是：麻醉、抑制呼吸中枢，称麻醉性镇痛药，有成瘾性和耐受性，滥用有危害，需严格遵照国家《麻醉药物管理条例》进行管理。这是本章的特殊考点。3.本章药物的作用机制是作用于阿片受体（3种亚型），可以统一记忆。其中μ受体激动剂成瘾性大，属于麻醉药品管理，κ受体激动剂基本无成瘾性，后面没有特意说明的，均默认是μ受体激动剂，这是本章的考点。4.生物碱和半合成类，首先掌握吗啡，其它均与吗啡相关。而合成类重点掌握哌替啶，其它与其比照。所有合成类镇痛药均是μ受体激动剂，与吗啡有相同的成瘾性。1.结构特点（1）具部分氢化菲母核，5个环稠合；（2）含有5个手性碳（5R，6S，9R，13S，14R）；（3）镇痛活性与立体结构严格相关，左旋体有活性。2.性质含有5个重要的官能团，决定了吗啡的化学性质。（1）3位是具有弱酸性的酚羟基，17位是碱性的N-甲基叔胺，因此，吗啡具有酸碱两性，临床上使用吗啡的盐酸盐。（2）光照下即能被空气氧化变质（苯酚3-OH）。酸性条件稳定（pH3～5），充氮气、抗氧剂（亚硫酸氢钠）。（3）酸性脱水并分子重排，生成阿扑吗啡。（4）吗啡生物碱特有的呈色反应：Marquis反应：甲醛硫酸，紫色；Frōhde反应：钼硫酸→紫色→兰色、绿色。（1）两个羟基结合反应为其主要代谢途径。吗啡的3位葡糖醛酸结合广泛，所以吗啡口服生物利用度低，制成注射剂。3位结合产物活性低。（2）6位羟基发生葡糖醛酸结合，且结合物活性高。（3）发生N-脱甲基反应，去甲吗啡镇痛作用强，还有镇静作用。考点：（1）结构：吗啡3位甲基化（可待因），6位羟基氧化成酮，7位双键氢化。（2）阿片受体纯激动剂。（3）镇痛，还可以抗焦虑、止咳和镇静。无极量限制，作用时间长。2.羟基酯化（考纲无代表药）。考点：（1）17位烯丙基，成为阿片受体的纯拮抗剂；（2）主要用作吗啡过量的解毒剂。4.6,14-亚乙基桥衍生物（考纲无代表药）考点：（1）17位N-环丁甲基取代，14位引入羟基；（2）为阿片样激动剂或拮抗剂（对μ受体起拮抗作用，对κ受体起激动而产生镇痛作用）。成瘾性小；（3）需密闭保存，注射液要避光。2.苯吗喃类（考纲无代表药）吗啡喃除去C环（如喷他左辛，为κ受体激动剂，是第一个非麻醉性镇痛药，无成瘾性）。考点：①结构及性质：哌啶甲酸乙酯，与一般酯键不同，空问位阻大，水溶液短时间煮沸不至于被水解。遇光变质，避光保存②代谢：N脱甲基，生成无作用的去甲基哌替啶，去甲基哌替啶体内消除很慢，易蓄积产生中枢毒性，引发癫痫，不用于慢性疼痛的治疗。③药物相互作用：在单胺氧化酶（MAO）抑制剂停止使用14d以上时小心使用，否则会发生严重的药物相互作用。翻转后效果考点：①结构含哌啶基，N-苯基。②亲脂性高，易通过血脑屏障，起效快，作用强，作用时间短，重复给药易造成蓄积并引起毒性。③因亲脂性高，可成透皮给药系统。老年人更敏感，需要降低剂量。记忆技巧：阿四苯芬瑞丙酯，哌啶却是甲乙酯，太尼起效真是快，冷丁不快也不慢考点：①与哌替啶相差较大，却都有镇痛活性，是由于结构中羰基由于极化作用，碳原子上带有部分正电荷，与氮上的孤对电子相互吸引，保持类似哌啶环的构象，与哌替啶构象相似，具有镇痛作用。④虽为μ受体激动剂，但成瘾性发生较慢，作用时间长，戒断症状较轻，常用作海洛因等成瘾造成的戒断症状治疗（戒毒药）。⑤副作用（新）：可导致罕见的心脏Q-T间期延长和尖端扭转型室性心动过速。考点：①是美沙酮的类似物，酯的结构。②为弱的μ阿片受体激动剂，成瘾性小。③两个手性碳，右旋体镇痛，左丙氧芬无镇痛作用，是有效镇咳药。④过量使用，导致严重的毒副反应，甚至致死。。考点：（1）结构：丁酰基，苯丙烯，哌嗪。（2）阿片受体的激动-拮抗剂（混合型）。（3）显效速度快。（4）可致耐受和成瘾，故不可滥用（麻醉品）2.盐酸曲马多考点：（1）环己烷上甲氧基苯基和二甲氨基甲基呈反式。（2）2个手性碳，用其外消旋体：（＋）-曲马多主要抑制5-HT（5-羟色胺）重摄取，同时为弱μ受体激动剂；（－）-曲马多是去甲肾上腺素重摄取抑制剂（阻断疼痛的传导），（±）-曲马多的镇痛作用得益于两者的协同性和互补性作用。（3）代谢生成O-去甲基曲马多，对μ、δ、κ受体亲和力增加，镇痛作用为曲马多的2～4倍，几无成瘾性。翻转1.阿片受体（三点模型）阿片受体有三种类型，μ、δ、κ。μ受体镇痛活性最强，成瘾性最强，κ受体镇痛活性介于前两者之间。根据吗啡及合成镇痛药的共同药效构象提出了吗啡受体活性部位模型，主要结合点为：①一个负离子部位；②一个适合芳环的平坦区；③一个与烃基链相适应的凹槽部位。吗啡类的镇痛活性与其立体结构严格相关，右旋吗啡无活性，受体的结合点上存在一定的立体空间要求。2.药效模型：苯基和烷基取代的哌啶环是共有的药效基团。（吗啡及其衍生物和合成代用品在结构上都满足受体要求：吗啡中的哌啶环为椅式构象，苯基以直立键取代在哌啶环第四位上。合成镇痛药如喷他佐辛和哌替啶，则可通过键的旋转，转变为与吗啡相似的构象。美沙酮羰基极化，碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上孤对电子相互吸引，分子扭曲和旋转，与吗啡有相同构象。）3.μ受体选择性激动剂构效关系（与前面有重复）（1）芳环和碱性叔胺氮原子是μ受体激动剂的必要结构部分，二者通过2个或3个碳原子的碳链相连接，在生理pH条件下，碱性叔胺氮原子质子化成正离子形式。（2）芳环3位酚羟基的存在使活性显著增强。氮原子上以甲基取代活性好，当N-取代基增大到3～5个碳原子时，如烯丙基（纳洛酮）、环丁基甲基时，由激动剂转变为拮抗剂。（3）μ受体选择性激动剂的药效构象相同，其芳环以直立键与哌啶环相连。配伍选择题：A.右丙氧芬B.盐酸美沙酮C.盐酸曲马多D.盐酸钠洛酮E.酒石酸布托啡诺1.吗啡类中毒的解毒剂，但不能用于戒毒[答疑编号501226130101]『正确答案』D2.其右旋体可镇痛，而左旋体主要用于镇咳[答疑编号501226130102]『正确答案』A3.结构中环己烷1、2位两个取代基呈反式[答疑编号501226130103]『正确答案』C4.可用于替代疗法戒毒治疗[答疑编号501226130104]『正确答案』B『答案解析』多项选择题：【解析】吗啡及合成代用品均有成瘾性，均属于麻醉药品。