第25章抗高血压药物.

第25章抗高血压药Antihypertensiveagents本章内容•掌握1.常用抗高血压药物的分类及代表药物。2.常用抗高血压药物主要机制及应用特点。•了解经典抗高血压药物。概述•高血压是一个由许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合征,可导致心脏和血管功能与结构的改变。•诊断标准：收缩压≥140mmHg，和、或舒张压≥90mmHg•分为原发性高血压，继发性高血压高血压的流行病学调查高血压病是世界各国最常见的心血管疾病我国卫生部门统计资料显示：我国现有高血压患者超过1亿人；每年新增高血压病患者300万人以上；高血压的控制率还不足5%。英国皇家医学院一位院士的报告：全世界约有50%的高血压病人未诊断出来。确诊的高血压患者中，有半数未接受治疗。接受治疗者中，血压得到有效控制的仅占半数。心脑血管病发病和死亡呈现年轻化趋势，30岁左右发生心肌梗死和脑卒中的已屡见不鲜1998年，卫生部为动员全社会都来参与高血压预防和控制工作，普及高血压防治知识，决定将每年的10月8日定为“全国高血压日”2013年世界高血压日（5.17）主题是“健康心跳，健康血压”高血压的诊断•高血压是指在静息状态下动脉收缩压和/或舒张压增高≥140/90mmHg。•诊断：休息5分钟以上，2次以上非同日测得的血压=140/90mmHg可以诊断为高血压。并发症：•脑卒中•冠心病•心衰•肾衰心肌肥大，心力衰竭，冠脉栓塞脑出血半身不遂（中风）肾衰高血压的危害•高血压危象•高血压脑病•非药物治疗：低盐饮食，改变不良的生活习惯，戒烟、戒酒，增加锻炼，控制体重等。药物治疗：各种降压药。降低血压缓解症状，使高血压并发症↓，延长寿命，提高生活质量。高血压的治疗富钠食物富钾食物外周血管阻力BP维持依赖于心输出量血容量主要因素血压的形成神经调节：交感神经系统中枢神经节末梢递质释放突触后膜受体血管平滑肌体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾脏邻球肾素转化酶小动脉收缩旁器血管紧血管紧血管紧张素原张素Ⅰ张素Ⅱ醛固酮分泌→水钠潴留血压的调节•发病机制交感神经-肾上腺素系统、肾素-血管紧张素系统兴奋学说第一节抗高血压药分类一类利尿降压药，氢氯噻嗪等。二类交感神经抑制药1、中枢降压药，可乐定等。2、肾上腺素受体（α、β）阻断药，普萘洛尔、哌唑嗪等。3、抗NA能N末梢药，利血平和胍乙啶等。4、神经节阻断药，美加明、樟磺咪芬等。三类钙通道阻滞药，硝苯地平等四类肾素-血管紧张素系统抑制药五类血管扩张药1、血管紧张素转化酶抑制药，卡托普利等2、血管紧张素II受体阻断药，氯沙坦等3、肾素抑制药，雷米克林等1、直接舒张血管药，肼屈嗪、硝普钠2、钾通道开放药，吡那地尔等一线降压药•利尿药•-受体阻断药•钙拮抗药•肾素-血管紧张素系统抑制药•血管紧张素II受体阻断药第二节常用抗高血压药常用降压药一、利尿药[降压作用]:1、初期（2-3w）：排钠利尿，细胞外液和血容量↓，心输出量↓，Bp↓2、长期（2-3w后）体内轻度缺Na+→小动脉壁细胞内Na+↓→Na+-Ca2+双向交换机制→细胞内Ca2+↓→血管平滑肌对NA等缩血管物质反应性↓→血管扩张→BP↓。氢氯噻嗪hydrochlorothiazide降压特点：1、缓慢（2-4w)、温和(↓10％)、持久、无耐受性2、可增高血浆肾素活性，应合用β受体阻断剂。[临床应用]一线抗高血压药轻度高血压，单独应用（＜25mg）中、重度高血压，与其他药联用；高血压危象等急性严重高血压可选用呋噻米等强效利尿药。[不良反应]长期应用应注意低Na+、低K+、低Mg2+和脂质代谢及糖代谢异常等不良反应。(脂质代谢异常者用吲哒帕胺）吲达帕胺（寿比山,钠催离，indapmide）•为一种新的强效、长效降压药。•常用剂量有轻微的利尿作用，主要表现为血管扩张作用。1.直接舒张小动脉，血管壁张力↓，对升压物质的反应性↓，阻滞钙内流有关，细胞内钙↓，钙拮抗作用。2.促进血管内皮产生EDRF，抗心肌肥厚等。•降压有效率在80%左右，目前已在临床广泛应用。选择性钙通道阻滞药苯烷胺类：维拉帕米等双氢吡啶类：硝苯地平,尼莫地平，氨氯地平等地尔硫卓类:地尔硫卓等二、钙拮抗药是一类选择性阻滞细胞膜的L型钙通道，抑制Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。[作用特点]•降压时不降低心、脑、肾等器官的血流量；•肾血管阻力↓，肾小球滤过率↑，对伴有糖尿病患者及实质性肾病者有利；•扩张冠状动脉，降低冠脉阻力，增加心脏血流量。•亲脂性较高的尼莫地平、尼卡地平和氟桂嗪类可改善脑循环，对痉挛血管的扩张作用尤其明显；•抑制血小板聚集、增加红细胞变形能力和降低血粘滞度，改善组织血流。[作用特点]•长期应用可逆转或改善高血压所致的左心室肌肥厚和血管肥厚，改进心脏功能，增加血管顺应性。•对缺血心肌有保护作用，有抗动脉粥样硬化作用，故有利于高血压患者的预后。高血压：轻、中、重度高血压。伴冠心病：硝苯地平；脑血管病者：尼莫地平；快速心律失常：维拉帕米临床应用硝苯地平（nifedipine，心痛定）特点作用快，强，较久能代偿性的激活交感神经活性，出现心率加快,↑肾素活性，宜与β受体阻断药等联用。用于轻、中、重度高血压。尼群地平，nitrendipine作用温和、持久扩血管作用较Nif强，扩冠更明显。不良反应有头痛、眩晕、水肿、乏力等。氨氯地平(amlodipine，络活喜)属长效类，作用出现缓慢，日服一次，口服后7~8d达稳态，6~8w达到最大降压效果。并能减轻和逆转心室肥厚。不宜用于急症。Mm三、β受体阻断药本类药以普萘洛尔(propranolol)为代表促进前列腺素的合成【临床应用】1.适用于各型高血压2.尤其适用于：1）肾素活性高的高血压；2）心输出量偏高的高血压；3）伴有冠心病，快速型心律失常,焦虑症的高血压。3.合用利尿剂和血管扩张剂，治疗重度高血压。用药个体化；长期应用该类药物不能突然停药，停药前10～14天宜逐步减量。血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素Ⅱ受体阻断药四、肾素-血管紧张素系统抑制药ACEI本类药包括卡托普利(captopril)，依那普利(enalapril)，雷米普利(ramipril)，赖诺普利(lysinopril)，培哚普利(perindoril)，福辛普利（fosinopril)等血管紧张素转化酶抑制药药理作用降压机制1.阻止AngⅡ的生成及作用：取消AngⅡ的收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压、促心血管肥大增生作用。2.减少缓激肽的降解缓激肽(+)激肽B2受体PLC↑NO合酶↑NO↑PLA2↑PGI2↑舒张血管、BP↓，抗血小板聚集、抗心血管增生重构3.抑制交感神经递质的释放4.阻止心血管病理性重构AngⅡ可促进生长因子表达和蛋白合成。ACEI减少AngⅡ生成而抑制心血管肌细胞重构，改善心血管功能.5.减少醛固酮的分泌降压特点降压时不伴有交感反射↑和水钠潴留（因醛固酮↓）预防、逆转心肌、血管肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。保护心、脑、肾脏。改善胰岛素抵抗不易引起电解质紊乱和脂质代谢紊乱临床应用1.治疗各期高血压轻、中度高血压单用，加用利尿药增效，对高肾素性高血压特别有效。对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压，首选[不良反应]1.首剂低血压，多发生于首次用药。2.刺激性干咳，是不少病人停药的主要原因。此反应可能与缓激肽、P物质及(或)前列腺素在肺内蓄积有关。3.高血钾，排钾的醛固酮减少，血钾升高。4.血管神经性水肿，重者应立即停药，紧急救治。5、含-SH化学结构的ACE抑制药的不良反应：含有-SH基团的卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等反应。•依那普利依那普利(enalapril)口服后生成活性代谢物依那普利酸(enalaprilat，MK422)，对ACE的抑制作用比卡托普利强约10倍。作用出现较缓慢，口服后4～6h其作用达高峰，作用维持时间较长，可达24h以上，因此可每日给药1次。五血管紧张素Ⅱ受体阻断药•本类药有氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、伊白沙坦（erbesartan)、坎替沙坦（candesantan）•特点：受体水平阻断RAS,对AT1有高度选择性，亲和力强，口服起效快、作用持久。第三节其他抗高血压药可乐定，甲基多巴、胍法新、胍那苄、莫索尼定、利美尼定等。一、中枢性降压药α－甲基多巴胍法新胍那苄α2受体唾液腺蓝斑核NTS(延髓背侧孤束核)I1咪唑啉受体莫索尼定利美尼定RVLM延髓嘴端腹外侧口干嗜睡抑制交感神经活性中枢性降压药作用机制示意图可乐定＋＋【药理作用】1、降压：起效快，口服吸收良好，降压效力中等偏强2、镇痛、镇静，抑制胃肠运动和胃酸分泌。可乐定[临床应用]1.治疗中度高血压，通常在应用其他降压药无效时使用。合用利尿药治疗重度高血压。2.合并溃疡病的高血压3.用于控制吗啡类药物的戒断症状。[不良反应]1.口干、便秘、恶心、食欲不振、腮腺舯痛、嗜睡、乏力、抑郁、眩晕、血管神经性水肿等。2.久用可引起Na+、H2O潴留—合用利尿剂。3.久用不宜突然停药，以防出现反跳现象。二、血管扩张药（sodiumnitroprusside，亚硝基铁氰化钠)1.对小动脉、小静脉均有扩张作用。2.不能口服，仅供静注，降压作用快、强、短，使用时需避光。3.为亚硝基铁氰化钠－与血管内皮细胞或红细胞接触时→释出NO→激活血管平滑肌细胞鸟苷酸环化酶→cGMP↑→血管扩张→血压↓。4.适用于高血压急症，如高血压危象，高血压脑病及伴有心衰的严重高血压。5.静滴时可出现恶心、呕吐（过度降压）、精神不安、肌肉痉挛、头痛、皮疹、出汗、发热等。久用可引起硫氰化物中毒。硝普钠高血压危重症高血压危象：周围阻力突然↑，血压明显升高，表现为头（头痛、头晕）、眼（视力模糊）、心（心悸）、肺（气急）、胃（恶心、呕吐）五大症状。血压以收缩压升高为主。危象发作时交感神经兴奋，血中儿茶酚胺升高。高血压危重症高血压脑病：高血压病程中发生急性脑血液循环障碍，引起脑水肿和颅内压增高的表现。病人出现剧烈头痛、头晕、恶心、呕吐、视力障碍、黑矇、抽搐和意识模糊、甚至昏迷，也可出现暂时性偏瘫、失语、偏身感觉障碍等。发作短暂者历时数分钟，长者可数小时甚至数天。四、α受体阻断药代表药为哌唑嗪(prazosin)，另有特拉唑嗪、多沙唑嗪等。药理作用1.选择性阻断血管平滑肌突触后膜α1受体，舒张小动、静脉血管平滑肌，降低外周阻力，增加静脉容量而降压。2.降压作用中等偏强。3、不加快心率；不影响肾脏血流；不影响心肌收缩力4、可改善脂质代谢。降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，对糖代谢无影响。应用：可用于各期高血压，对重度高血压与利尿药、β-R阻断药联用。不良反应：主要是“首剂现象”。首剂现象：首次应用哌唑嗪患者可出现严重的体位性低血压，晕厥、心悸等，在直立体位、饥饿、低盐时更易发生。将首次剂量减为0.5mg,并在临睡前服用,可避免。利血平(reserpine)为代表：机制：主要是抑制囊泡膜上胺泵的功能，通过耗竭神经末梢递质而降压降压特点：缓慢、温和而持久。单用少，但作为复方仍在使用。四、NA能神经末梢阻滞药北京降压0号：利血平0.1mg，硫酸双肼屈嗪12.5mg，氢氯噻嗪12.5mg，氨苯喋啶2.5mg，氯氮卓3mg珍菊降压片：可乐定、氢氯噻嗪，野菊花和珍珠层粉，槐花米复方罗布麻片：胍乙啶、肼苯哒嗪、氢氯噻嗪及少量镇静催眠药，加上中药罗布麻、野菊花、汉防己复方卡托普利(开富特)：卡托普利（开博通）10毫克，氢氯噻嗪6毫克钾通道开放药高血压的治疗目标•确切降压•稳定降压•减轻或逆转靶器官损伤，降低并发症的发生率和病死率。•抗高血压治疗的目标血压：138/83mmHg高血压药物治疗新理念1.有效治疗与终生治疗2.保护靶器官3.平稳降压4.联合用药联合用药(高血压治疗的一个重要原则)高血压的病因复杂，近年强调不同作用机制的抗高血压药物联合用药的重要性和价值。1.增强疗效：单一用药，有效率(DBP＜90mmHg)仅为40%-60%