第4章前列腺癌.

第4章前列腺癌贵阳医学院附院病理科龙义国4.1前列腺癌的流行病学前列腺癌是美国和西欧男性患病和死亡的主要原因尸检统计显示，29%的30-40岁和60-70岁男性有前列腺癌发生前列腺癌的概率为1/6，由前列腺癌转移所致死亡的概率为1/30目前随着前列腺特异性抗原、直肠指检和前列腺穿刺活检，以及局灶性前列腺癌的早期治疗，死亡率开始下降4.1前列腺癌的流行病学在美国和西欧国家，前列腺癌已成为男性最常见的恶性肿瘤1975-2004年，前列腺癌在美国的发病率占男性恶性肿瘤的首位，死亡率仅次于肺癌前列腺癌在美国新增人数占男性肿瘤的25%，由前列腺癌致死人数占男性恶性肿瘤死亡的10%4.1前列腺癌的流行病学前列腺癌在我国的发病率约为美国的1/10，近年来有上升趋势据统计上海地区前列腺癌发病率从1958年的1.7/10万人到1998年的9.3/10万人经统计上海交通大学附属第六人民医院每年经前列腺穿刺活检诊断前列腺癌病例数逐年上升4.2前列腺癌的病因和发病机制4.2.1前列腺癌发病因素年龄性激素和性活动饮食、生活方式遗传因素BPH前列腺炎前列腺增生性炎性萎缩4.2.2前列腺癌发生的分子遗传学基础家族性前列腺癌散发性前列腺癌的分子变异4.2.2前列腺癌发生的分子遗传学基础基因的遗传多态性影响前列腺癌的发生和进展正常前列腺上皮↓←RNASEL,MSR1基因突变增生性炎症性萎缩GSTP1基因CPG甲基化→↓←染色体8q获得，染色体8p丢失P27，NKX3.1低表达→前列腺上皮内瘤变↓←10q，13q，16q的丢失PTNE低表达→局限性前列腺癌↓←7p7qxp获得前列腺癌转移AR基因突变或放大→↓雄激素非依赖性肿瘤形成4.3前列腺癌的临床诊断潜伏型前列腺癌可长期潜伏，终身不出现症状，仅在因其他疾病死亡后尸检发现隐匿型前列腺癌以转移癌为首发症状，表现为骨痛或骨病，血清PSA明显升高，经穿刺诊断前列腺癌亚临床型前列腺癌临床作BPH切除后由病理医师偶尔发现有前列腺癌4.3.1前列腺癌的症状及体征大多数前列腺癌并无症状，由于前列腺癌主要发生于周围带，只有晚期前列腺癌才出现相应症状以前，前列腺癌诊断主要靠直肠指检并经直肠穿刺活检，此时癌常超出前列腺范围，为T3期癌现阶段通过血清PSA筛查，通过直肠B超经会阴穿刺活检，为T2期癌多，T3、T4期癌少在因良性病变切除的前列腺病理检查偶尔诊断的前列腺癌，为T1期癌4.3.2肿瘤标记物血清PSA（前列腺特异抗原）测定正常值4ug/L，测定值10ug/L对前列腺癌诊断有价值PSA密度测定（PSAD）正常值0.12，测定值0.12癌的可能性为10%4.3.3影像学诊断MRI对前列腺各带能清晰分辨，对诊断及分期有参考价值CTECT诊断前列腺癌骨转移最敏感的方法超声检查是诊断前列腺疾病的重要手段，可了解前列腺大小、形状及病变范围，可引导经会阴前列腺穿刺4.3.4前列腺穿刺适应征◆声像图发现结节，不能除外前列腺癌者◆直肠指检扪到硬结节，疑为前列腺癌者◆血清PSA升高不能用其他理由解释者◆确定前列腺癌分级，作为采用合适治疗方法的依据◆对非手术治疗的疗效评价，治疗前后前列腺活检对比4.3.4前列腺穿刺禁忌征◆出血倾向疾病◆局部急性感染◆糖尿病患者◆肛门闭锁、狭窄或严重痔疮者◆其他严重肝、肾、心血管疾病4.3.4前列腺穿刺经直肠穿刺活检优点是操作快捷，定位准确，一个人可以完成，不需麻醉；缺点是需要肠道准备，只看到针尖看不到针，有感染并发症经会阴穿刺活检优点是不需肠道准备，可看到病灶和针，准确性高，无感染并发症；缺点是需局部麻醉，两人操作，时间略长4.3.4前列腺穿刺前列腺穿刺活检的点数和定位◆患者PSA升高而声像图阴性，通常采用6点穿刺法，在前列腺左右两边的底部、中部和尖部各穿刺一针◆患者PSA升高而声像图阳性，通常在6点穿刺基础上加上阳性部位2针◆如穿刺活检结果阴性而PSA持续升高，通常在6点穿刺基础上加上左前角、右前角、左右移行区和中央区5针4.3.4前列腺穿刺目前前列腺穿刺常常采用八部位8针穿刺方法第一针：右侧周缘区外侧第二针：右侧周缘区中部第三针：右侧周缘区旁正中第四针：左侧周缘区旁正中第五针：左侧周缘区中部第六针：左侧周缘区外侧第七针：左侧移行区第八针：右侧移行区4.4前列腺上皮内瘤PIN是指前列腺导管或腺泡上皮的瘤变这种病变仅限于上皮层内，腺泡周围有连续或间断的基底细胞层存在目前将PIN分为2级，低级别（LPIN）、高级别（HPIN）HPIN是有实际意义的癌前病变，LPIN无关紧要一般不予报告建议对“导管内异型增生、导管内癌、大腺泡不典型增生、重度异型增生”等谨慎使用4.4.1PIN的形态学特征PIN是一种大腺泡结构病变，正常腺泡-PIN-癌是一个逐渐而连续的演变过程LPIN腺泡上皮增生堆积，细胞核层次增多，核大小染色不等，核仁小或不明显HPIN腺泡上皮均匀一致增大，出现明显增大核仁，核染色加深呈块状4.4.1PIN的形态学特征HPIN分成5种不同的大腺泡结构＊平坦型＊簇状型（驼峰型）＊微乳头型＊内翻型＊筛状型4.4.1PIN的形态学特征A.平坦型HPIN----扩张的大腺泡上皮平坦，细胞大小较一致，分泌细胞核增大，深染，有较大核仁，上皮周围有基底细胞B.乳头型及驼峰型HPIN----大腺泡形态规则，左侧腺腔壁分泌细胞增生呈乳头状，右侧呈驼峰状C.乳头型HPIN----鸡尾酒抗体双染色显示P63基底细胞标记不连续性（红色）；上皮腔缘弱阳性（黑色）D.筛状型HPIN----大腺泡分泌细胞增生呈筛状结构，核增大，深染，有较大核仁，上皮周围有基底细胞ABCD4.4.1PIN的形态学特征A.前列腺癌周围的内翻型HPIN----大腺泡分泌细胞核增大，深染，核仁较大，突向腺腔缘，腺泡周围有基底细胞B.簇状型及筛状型HPIN----大腺泡分泌上皮增生呈簇状或筛状，个别腺腔内见嗜酸性结晶体C.簇状型及筛状型HPIN----免疫标记CK5/6显示基底细胞间断阳性D.HPIN的超微结构X2000----分泌细胞（E）有增大核仁（＊），分泌细胞下基底细胞（B）不连续，分泌细胞核嵌入基底细胞间ABCD4.4.1PIN的形态学特征HPIN与筛状、乳头状大腺泡癌的区别＊HPIN的腺泡周围有连续或间断的基底细胞，而癌的腺泡周围往往缺乏基底细胞，但20-30%的筛状癌和导管腺癌有基底细胞残留＊HPIN与癌一样呈多中心性生长，称为田野效应；HPIN多为散在或孤立性大腺泡位于小腺泡性癌周围，腺泡较规则，无浸润生长特点；大腺泡结构癌腺泡结构不规则，浸润性生长，与小腺泡癌混合HPIN与筛状、乳头状大腺泡癌的区别A.大腺泡结构前列腺癌----大腺泡的大小形态极不规则，并常连成片，与小腺泡癌混合在一起，呈浸润性生长，免疫标记AMACR上皮胞浆阳性（黑色）、CK5/6及P63阴性B.广泛性HPIN----成片腺泡上皮出现不典型性，大腺泡保留良性腺泡结构特征C.广泛性HPIN----鸡尾酒抗体染色CK5/6、P63间断阳性（红色），AMACR分泌细胞阳性（黑色）ABC4.4.2HPIN与癌的关系HPIN和Pca在流行病学和病理学上密切相关，都好发于周围带，都随年龄增加而多发，有癌的病例和癌发生区域HPIN也多，HPIN主要分布在癌周围，二者P504s表达相似HPIN与Pca在分子遗传学上有相似的改变HPIN与Pca间有移行，随着HPIN腺泡周围的基底细胞层中断、缺失，上皮层内肿瘤细胞向间质生长及浸润在印戒细胞癌周围出现印戒细胞型HPIN，在泡沫型癌周围出现泡沫型HPIN4.4.2HPIN与癌的关系A.泡沫型前列腺癌（左边→）旁出现泡沫型HPIN病变（右边↑）B.小细胞型HPIN的大腺泡上皮层内有肿瘤性小细胞增生（↑）AB4.4.1PIN的临床意义HPIN是一种散在性病变，穿刺活检检出率为4-6%，经尿道切除标本为2-3%，根治标本为85-100%在穿刺活检中有HPIN是Pca的高危因素，在随后的重复穿刺活检中30%可检出癌穿刺活检中有孤立的HPIN可不治疗，但应在6个月内重复穿刺活检4.5Pca病理诊断的形态学指标前列腺癌的病理诊断大体形态的价值很小，主要是镜下诊断前列腺癌很少伴坏死、出血、溃疡形成前列腺癌在浸润过程中很少引起间质反应85%的前列腺癌都是多灶性生长，不形成孤立结节前列腺癌结节大体上很难与炎性结节、间质增生结节鉴别4.5.1诊断前列腺癌的特异性指标4.5.1.1神经周围浸润前列腺癌有沿神经周围空隙向外浸润的倾向，在穿刺活检出现率为20%其诊断价值类似于神经周围浸润对诊断高分化胰腺癌的重要性在有神经周围浸润的病例常提示肿瘤浸润可能超出前列腺范围在穿刺活检中有神经周围浸润应做出病理报告，以便临床医师决定治疗方案及判断预后4.5.1.1神经周围浸润对疑有神经周围浸润的病例做S-100标记有助诊断良性腺体累及神经现象◆腺体仅位于神经的一侧，对神经有压迹而不是包围整个神经◆累及神经的腺体和周围良性腺体形态完全一样，基底细胞层完整，或腺泡上皮萎缩，缺乏细胞不典型性4.5.1.2粘液性纤维增生又称为胶原小结，是一种低细胞性、粘液样、非常纤细的纤维性小结它不同于玻璃样变、淀粉样变和淀粉样小体。一般不出现在良性病变和PIN中胶原小结可突入腺癌的腔内或被肿瘤性腺泡包绕在前列腺穿刺活检中出现率5%4.5.1.2粘液性纤维增生A.前列腺癌胶原小结----呈纤维粘液样，位于前列腺癌旁间质或/和腺腔内B.前列腺癌胶原小结----内含有毛细血管和少量纤维母细胞C.胶原小结超微结构X1000----疏松的纤维粘液样基质（＊）内有纤维母细胞（F）和毛细血管（Cap），周围是癌（E）A4.5.1.3肾小球结构是一团筛状结构的小腺体附着于一个小囊状大腺泡的囊壁内侧，如肾小球样肾小球结构常与其它结构癌（小腺泡结构癌、筛状结构癌）混合出现。在前列腺穿刺活检中出现率5%4.5.2诊断前列腺癌的主要指标4.5.2.1组织结构的不典型性前列腺癌缺乏正常前列腺组织结构特征约70%的前列腺癌以小腺泡结构为主，腺泡体积小，呈圆形、卵圆形，轮廓清楚，缺乏腔内乳头，腔缘较平整前列腺癌分化较低时，小腺泡背靠背、共壁、搭桥，形成大片融合性腺泡群4.5.2.1组织结构的不典型性A.肿瘤性腺体呈小腺泡结构，每个腺体轮廓清楚，在良性大腺泡（→）间浸润性生长B.肿瘤性小腺泡互相融合、共壁、搭桥，单个腺体轮廓不清楚，腺体间没有间质分隔，呈成片的筛状结构AB4.5.2.1组织结构的不典型性分化更低时小腺泡结构消失，形成实性巢状、片状、条索状或单细胞结构，但多少仍有腺样结构前列腺癌也有大腺泡结构的癌，癌性腺泡大小相当于或超过正常腺泡，如：肾小球结构癌、筛状和乳头状大腺泡结构癌4.5.2.1组织结构的不典型性A.低分化前列腺癌----肿瘤仍有腺样结构，腺体轮廓不清楚，形成实性巢状、片状、条索状或单细胞结构B.筛状大腺泡结构癌----腺泡体积超过正常腺泡，乳头状腺泡上皮互相搭桥形成筛孔状腺腔，腺泡与周围间质之间有裂隙C.筛状结构大腺泡癌----乳头结构复杂，有分支，腺泡排列紧密，间质少，有明显大核仁ABC4.5.2.2细胞核的不典型性大部分前列腺癌的细胞核与良性前列腺上皮比差别不明显，或仅有轻度异型性只有少数前列腺癌和经过治疗后复发、广泛转移的前列腺癌的细胞核具有明显异型性在初次穿刺活检有明显异型性的癌细胞，要先除外结肠直肠癌、尿路上皮癌的转移或浸润4.5.2.2细胞核的不典型性前列腺癌最重要的细胞核特征是出现明显增大的核仁前列腺癌出现明显增大核仁的比例为70-80%。核仁直径1.5um至2.5um，核周有空晕部分良性前列腺病变的核仁也可以明显增大到1-2.5um4.5.2.2细胞核的不典型性A.前列腺癌大核仁----核轻度不典型性，核仁明显增大（约2.5um），核仁周围有空晕B.假增生型前列腺癌----大核仁AB4.5.2