第六章立体化学

第六章立体化学授课对象：应用化学、化学工和与工艺、制药工程、药学学时安排：4学时教材：有机化学（第四版），高鸿宾主编，2005年5月，普通高等教育“十五”国家级规划教材一、教学目的与要求1、掌握对映异构现象及其基本概念；2、掌握Fischer投影式及对映异构体的构型标记法；3、了解对映异构体的性质差异及其在医药上的意义；4、了解手性分子的形成；5、通过立体化学内容的教学，以培养学生的观察能力和空间想象能力。二、教学重点1、对映异构、手性碳原子，手性分子，对称面、对称中心、对映体、非对映体，外消旋体、内内消旋体等基本概念；手性分子的判断；2、Fischer投影式的表示和应用；3、D、L和R、S构型标记法。三、教学难点1、手性分子的判断；Fischer投影式的表示和应用；2、环状化合物的对映异构；不含手性碳化合物的对映异构；3、手性分子的形成。四、教学方法运用讲授法。依据以往教学反馈情况，拟采用如下教学方法，以突出重点，突破难点。1、尽可能多利用模型，帮助学生掌握对映异构的基本概念。2、采取层层设问，环环紧扣的分析方法，帮助学生理解：手性是产生对映异构的充分必要条件，同时培养学生的逻辑思维能力。3、介绍对映异构体在生物学上的显著差异，强调学习该内容的重要性，以调动学习积极性。4、精讲多练，使学生掌握构型标记法，适当时候将习题中的难点结合讲解。五、教具电脑、投影仪、Powerpoint课件、教鞭，球棒模型六、教学步骤及时间分配导言：引导归纳已学过的同分异构现象；强调对映异构在医学上的重要性。6.1对映体一、手性（chirality）引导同学观察自己的双手，想想戴手套的感觉，引出手性概念；并请同学列举日常生活中所遇到的手性物体。手性：实物与镜像不能重合的特性。强调在生物体内有很多物质如：糖类、氨基酸、蛋白质、生物碱以及很多药物都具有手性。二、手性分子和对映体以2-羟基丙酸（乳酸）为例，讨论手性分子和对映体概念（用模型演示说明）。用透视式表示乳酸的一对对映体（说明：实线表示在纸平面；虚线表示向后；楔型实线表示向前）强调：一对对映体互为实物与镜像关系，但不能重合。三、手性分子的判断（重点）1、直接建造分子和它的镜像模型（较麻烦）2、寻找对称面或对称中心（1）对称面以顺（反）-1，2-二甲基环丙烷和氯乙烷为例讨论结论：含对称面的分子，其实物与镜像能够重合，是非手性分子（2）对称中心以取代环丁烷为例讨论。结论：含对称中心的分子，其镜像能够重合，是对称分子，即非手性分子。强调：既无对称面又无对称中心的分子有手性。如乳酸分子（用模型说明）。3、手性碳原子(chiralcarbonatom)以乳酸分子为例，引出“手性碳原子”概念。指出：手性碳是物质产生对映异构体的普遍因素。含一个手性碳的分子肯定是手性分子，有一对对映体。思考：举几个实例，请同学判断分子的手性。6.2旋光性一、平面偏振光与旋光性复习物理学中的平面偏振光概念。强调：手性化合物都具有旋光性。二、旋光仪与旋光度1、旋光仪的组成（图解）2、旋光度和比旋光度说明：左旋体、右旋体、旋光度和比旋光度的概念及表示符号；比旋光度意义：鉴定旋光性物质，测定旋光性物质的纯度和含量（举例说明）。6.3外消旋体(racemate)指出：一对对映体，除比旋光度数值相等，符号相反外，其余物理性质均相同（见表3-1）外消旋体：等量的左旋体和右旋体的混合物，它的旋光度为零。6.4非对映体和内消旋体化合物一、非对映体以2，3，4-三羟基丁醛为例，以透视式写出四个立体异构体，引导分析它们的关系，找出非对映体——彼此不呈镜影关系的立体异构体（光学异构体）。指出：含两个手性碳的化合物有多个立体异构体。含n个手性碳的化合物最多有2n个。非对映体具有不同的物理性质（见酒石酸）。二、内消旋体（meso-isomer）以酒石酸（2,3-二羟基丁二酸）为例：仿照上例，写出四个立体式，引导分析它们的关系，其中两个好似对映，仔细考察，实际上它们为同一物（操作模型）。强调：内消旋体为分子中有C*，但无旋光性的立体异构体。进一步用构象分析说明：（用模型演示）内消旋体为什么无手性？提问：苯、二氯甲烷均无旋光性，能否说它们也是内消旋体化合物呢？（否，内消旋体含手性碳，但因存在对称面或对称中心，分子内部抵消了旋光性。）从表3-3酒石酸立体异构体的物理性质，看对映体、非对映体、内消旋体和外消旋体的物理性质差别。指出：外消旋体的拆分即是利用非对映体的物理性质的显著差别进行的。6.5费歇尔（Fischer）投影式[略提：Fischer是生物化学的创始人。他发现了苯肼，对糖类、嘌呤类有机化合物的研究取得了突出的成就，因而荣获1902年的诺贝尔化学奖。]一、Fischer投影式规则1、“+”字交叉点代表*C；2、横线上的基团向前，竖线上的基团向后。3、一般将主链碳直立，把系统命名中编号较小碳的一端朝上；[用模型在黑板上投影，写出乳酸的一对对映体的Fischer投影式。特别强调：“横前竖后”二、Fischer投影式的应用1、Fischer投影式只能在平面上转180。，不能转90。或270。；2、Fischer投影式不能离开纸面翻转；以乳酸为例验证上述规则。思考：指出下列构型的相互关系：是同一物、对映体还是非对映体？（略）三、构型的几种表示法的转换以2，3，4-三羟基丁醛为例，讨论Fischer投影式、透视式和Newman投影式之间的转换。小结：1、对映异构现象的基本概念：对映异构、手性碳原子，手性分子,对称面、对称中心、对映体、非对映体，内消旋体，外消旋体；2、Fischer投影式的画法及其应用。6.6构型命名简要回顾上堂课讲的基本概念和要点，引入新课。一、R/S构型命名法1、命名法规则：按次序法则将*C所连的四个基团由大到小排列，如ABDE；将末优基团（E）远离视线，其余三个面向自己；若ABD为顺时针走向，则是R构型；若为逆时针走向，则是S构型。2、次序法则（1）对于原子，原子序数高的优先；若为同位素，质量重的优先.。如：I＞Br（2）若与手性碳相连的原子相同，则比较其后面的原子，直到比出大小；如：—CH3＜—CH2CH3＜—CH2CH2CH3＜—CH（CH3）2H,H,HH,H,C(H,H,H)H,H,C(H,H,C)H,C,C（3）若与手性碳相连的基团含重键，则看作多次与同一原子相连；如：-CHO-COOH-CH2SH注意：不是比较原子序数的总和,而是将最大原子序数的原子进行比较。实例练习：含一个手性碳和两个手性碳的各举一例。指出：R/S命名法对于透视式较为直观，但对于Fischer投影式必须先转换成透视式。介绍R/S构型标记简便法：若末优基团在竖线上，则标出的构型与上面用立体模型标出的一致；若末优基团在横线上，则标出的构型与上面用立体模型标出的相反。简称“竖真横伪”。想一想，为什么？（因为：末优基团在横线上时，观察的方向与规则所述的相反，故需将其结果反过来）。注意：旋光方向与R、S构型没有必然的联系，旋光方向目前只能通过旋光仪测定。测定绝对构型的问题一直到1951年才解决，在此之前，因无法测知绝对构型，只能采用关联的方法。Fischer选择(+)-甘油醛作为标准来标示构型。二、D/L命名法按Fischer规定写出(+)-甘油醛的Fischer投影式并命名为D-型，其对映体则命名为L-型。强调：羟基在右边即为D-型；羟基在左边即为L-型。关联：将其他手性化合物的Fischer投影式与甘油醛比较，若手性碳上的取代基写在碳链右边，就称该化合物为D-型；反之，则称为L-型。强调：手性碳所连的四个键不能发生断裂。指出：旋光方向与D、L构型没有必然的联系。此法只适用于的Fischer投影式。此法有局限性，如对含多个手性碳的化合物就不大适应。但目前在糖类和氨基酸中，仍然采用此法标记构型。练习：用R、S法标记下列Fischer投影式的构型，并指出它们相互的关系。构型标记的关键之处：弄清基团的优先顺序。此处着重讨论一个构型的标记，起到举一反三的作用。再强调：含一个*C的化合物，其对映异构体数目有2个；含两个不同的*C的化合物，其对映异构体的数目有4个；结论：含n个不同的*C的化合物的对映异构体的数目有2n个。思考题：（口述）判断下列的阐述哪些是正确的？哪些是错误的？(1)所有手性分子都有非对映体。×(2)所有具有手性碳的化合物都是手性分子。×(3)一对对映体总有实物和镜像的关系。√(4)对映异构体可以通过单键旋转相互重合。×(5)如果一个化合物没有对称面，它必然是手性的。×(6)具有R-构型的手性化合物必定有右旋的旋光方向。×引导同学归纳总结：(1)含一个*C的化合物，肯定有旋光性，有一对对映体；(2)手性是产生旋光异构体的充分必要条件，而手性碳是一般因素；(3)判断一个物质是否有手性，考查它是否有对称面或对称中心。6.7环状化合物的对映异构问题：二甲基环己烷有多少构造异构体，有多少构型异构体？以平面式来分析，引导同学将手性的基本概念运用到脂环化合物的对映异构分析中。关键：①如何寻找环状化合物的手性碳；②是否存在对称面或对称中心一、1,2-二甲基环己烷顺式为内消旋体，反式存在一对对映体二、1,3-二甲基环己烷与1,2-二甲基环己烷类似，顺式1,3-二甲基环己烷为内消旋体，反式存在一对对映体。三、1,4-二甲基环己烷无论顺式还是反式，均无对映异构现象。（学生常认为这是内消旋体，注意指出错误原因）设问：顺、反-1,4-二甲基环己烷能否称作内消旋体？（不能！因为无手性碳）。注意：构象和构型两个概念的异同。上面的分析都将环己烷看作是一个平面分子，实际上环己烷主要以椅式构象存在，那么这样分析得出的结论是正确的吗？是的（因室温下，构象不能分离）有的手性化合物，并不存在手性碳，但分子不能与其镜像场重合，具有手性。如：联苯型化合物、丙二烯类化合物。6.8无手性碳的对映异构一、联苯型以6，6’-二硝基-2,2’-联苯二甲酸为例，强调当联苯两个取代基较大时，旋转受阻，为构象对映体。二、丙二烯型C2为sp2杂化，两个π键相互垂直，当两端碳连接两个不同的基团时，分子不对称，存在对映异构现象。强调：手性是产生对映异构现象的充分必要条件。思考题：举几个立体结构，请同学判断是否有手性。6.9手性分子的形成和生物作用一、手性分子的形成（一）生物体中的手性分子生物体中的手性分子大多以其对映体之一存在。如选择性高、活性高的生物催化剂——酶。被酶催化的底物也是手性的。（二）非手性分子转化成手性分子例1：正丁烷的氯代，控制条件可达到主要产物——2-氯丁烷，该分子存在手性碳，但产物不旋光。为什么？因为得到的是等量的左旋体和右旋体的混合物——外消旋体。为什么会形成外消旋体？分析：正丁烷的氯代历程中，产生仲丁基自由基中间体——平面构型——氯从平面上下方进攻机会均等。CHCH3CH3CH2Cl2CH3CH2abR-2-氯丁烷S-2-氯丁烷Cl+CClHCH3CH3CH2CHCH3例2：S-2-氯丁烷进行二氯代——不等量的非对映体。为什么？强调：形成的自由基中间体是不对称的。二、手性分子的生物作用一对对映体，构型上的微小差异，在生理活性上往往会产生截然不同的作用。例如：多巴(Dopa),化学名为2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸。右旋多巴对人无生理作用，而左旋多巴可用于治疗帕金森病。为什么一对对映体之间，在生理活性上会有如此大的差别呢？因为生物受体大多为蛋白质，当然是手性物。不同受体具有不同的立体构型和构象。一个特异性手性分子的立体结构只有与特定的受体的立体结构有互补关系，其活性部位才能适合进入受体的靶位，产生应有的生理作用。一对对映体最多只有其中之一适合进入一个特定受体靶位，（正象一把钥匙开一把锁）产生生理效应。(1)(2)(1)图说明手性分子易进入受体靶位；(2)图说明手性分子不能合适地进入相同的受体靶位，发挥它的生物效应，因此它没有同样的生物效应。手性分子与手性生物受体之间的相互作用市售的西药中有半数具有手性中心，其中又有半数为外消旋混合物。如欧美曾广泛使用的减缓妊娠反应