第六章肾上腺素能药物

第六章肾上腺素能药物(AdrenergicDrugs)肾上腺素能药物包括肾上腺素能激动剂和肾上腺素能拮抗剂二类。根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为α受体和β受体，α受体又可分为α1和α2亚型，β受体又可分为β1和β2亚型。一、肾上腺素能激动剂肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。也称为拟肾上腺素药。按化学结构分类可分为苯乙胺类和苯异丙胺类。（一）苯乙胺类肾上腺素能激动剂肾上腺素(Epinephrine;Adrenaline)是肾上腺髓质分泌的主要神经递质，为最早发现的肾上腺素能激动剂。进一步研究发现，交感神经兴奋时，神经末梢和髓质释放的主要递质是去甲肾上腺素(Noradrenaline)。去甲肾上腺素在酶的作用下，转变为肾上腺素。以后又发现了多巴胺(Dopamine),多巴胺是体内生物合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。三者都是内源性物质，对传出神经系统的功能起着主要的介导作用。他们的结构中都含有苯乙胺结构，苯环的3和4位有羟基取代，因此称为儿茶酚胺类。对其构效关系的研究，认识到苯乙胺结构是本类药物的基本结构。通过对苯环上取代基、侧链氨基上取代基的改变，发展了多种用于临床的肾上腺素能激动剂。例如：去氧肾上腺素（Phenylephrine）、异丙肾上腺素(Isoprenaline)、克仑特罗（Clenbuterol）、沙丁胺醇(Sulbutamol)、氯丙那林(Clorprenaline)等。1．肾上腺素(Epinephrine;Adrenaline)化学名：(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚性质：（1）结构中有一个手性碳原子，为R构型，具左旋光性。R(-)-异构体的作用强于S(+)-异构体。肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。pH4以下消旋化反应速度较快。（2）稳定性：分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。碱性条件下加速氧化，中性及酸性条件下，也易发生氧化，但相对碱性下较稳定。在相同条件下，温度越高，氧化速度越快。金属离子催化此反应。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。（3）溶于稀盐酸后，与过氧化氢试液反应被氧化，显血红色。（4）在pH3-3.5时与碘试液反应，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液呈红色。（5）与三氯化铁试液反应，即显翠绿色（酚羟基与铁离子络合呈色）；再加氨试液后变为紫色，最后变为紫红色。用途：肾上腺素对α和β受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。2．酒石酸去甲肾上腺素(NoradrenalineBitartrate)化学名：(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物性质：（1）分子中氨基的β位碳原子为不对称碳原子，有一对旋光异构体，临床上所使用的去甲肾上腺素是其R-构型左旋异构体，左旋体活性比右旋体大约27倍。去甲肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。（2）分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，与肾上腺素类似，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的去甲肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。（3）去甲肾上腺素在酒石酸氢钾饱和溶液中（pH3~3.5），比肾上腺素稳定，几乎不被碘氧化，与碘试液反应后，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液为无色或仅显微红色或淡紫色。（与肾上腺素、异丙肾上腺素相区别）。（4）分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反应，即显翠绿色；再加入碳酸钠试液即显蓝色，最后变成红色。用途：去甲肾上腺素主要激动α受体，又很强的收缩血管作用，临床主要用于治疗各种休克。3．盐酸异丙肾上腺素(IsoprenalineHydrochloride)化学名：4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐性质：（1）分子结构中氨基的β位碳原子为不对称碳原子，有一对旋光异构体，临床上以其消旋体供药用。其R(-)-异构体的作用强于S(+)-异构体。(2)分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，与肾上腺素类似，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的异丙肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。(3)与碘试液反应后，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液为淡红色。(4)分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反应，即显深绿色；再加入碳酸钠试液即变为蓝色，然后变成红色。用途：异丙肾上腺素为β肾上腺素能受体激动剂。有舒张支气管作用和增强心肌收缩力，临床用于支气管哮喘和抗休克等.4．盐酸多巴胺(DopamineHydrochloride)化学名：4-(2-氨基乙基)-1.2-苯二酚盐酸盐性质：（1）分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，与肾上腺素类似，性质不稳定，接触空气或受日光照射，色渐变深。（2）盐酸多巴胺水溶液与三氯化铁试液反应显墨绿色；加氨溶液转变成紫红色。（3）与三硝基苯酚试液反应，生成多巴胺三硝基苯酚盐结晶，熔点约为200℃。用途：多巴胺为α和β受体激动剂；多巴胺受体激动剂。临床用于各种类型休克。5．盐酸克仑特罗(ClenbuterolHydrochloride)化学名：α-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3,5-二氯苯甲醇盐酸盐性质：（1）分子结构中具有芳伯氨基，显芳香第一胺类的鉴别反应（重氮化-偶合反应）。（2）克仑特罗可被20%硫酸制高锰酸钾的饱和溶液氧化，生成的3,5-二氯-4-氨基苯甲醛，与2,4-二硝基苯肼的高氯酸溶液反应，生成腙的沉淀。用途：为β2受体激动剂，主要用于支气管哮喘。6．硫酸沙丁胺醇(SalbutamolSulfate)化学名：1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐性质：（1）分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反应显紫色；再加碳酸钠试液生成橙黄色混浊。（2）沙丁胺醇溶在弱碱性的硼砂溶液中，可被铁氰化钾氧化，氧化产物与4-氨基安替比林生成橙红色缩合物。用途：为β2受体激动剂，主要用于支气管哮喘。口服有效，作用时间长。7．盐酸氯丙那林(ClorprenalineHydrochloride)化学名：α-[[(1-甲基乙基)氨基]甲基]-2-氯苯甲醇盐酸盐用途：为β2受体激动剂，主要用于支气管哮喘。8．硫酸特布他林(TerbutalineSulfate)化学名：(±)-α-[(叔丁氨基)甲基]-3,5-二羟基苯甲醇硫酸盐用途：为β2受体激动剂，主要用于支气管哮喘。9．盐酸去氧肾上腺素(PhenylephrineHydrochloride)化学名：(R)-(-)-α-[(甲氨基)甲基]-3-羟基苯甲醇盐酸盐用途：为α受体激动剂，用于治疗休克。（二）苯异丙胺类肾上腺素能激动剂临床常用的药物有麻黄碱(Ephedrine)、伪麻黄碱(Pseudoephedrine)、间羟胺(Metaraminol)、甲氧明(Methoxamine)等。1．盐酸麻黄碱(EphedrineHydrochloride)化学名：(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐麻黄碱是从草麻黄等植物中分离出的一种生物碱。结构中有两个手性碳原子，有四个光学异构体，手性碳原子的构型分别为(1R,2S)、(1R,2R)、(1S,2R)、(1S,2S)。四个光学异构体中只有(-)-麻黄碱(1R,2S)有显著活性。(+)-伪麻黄碱(1S,2S)的作用比麻黄碱弱，常用于复方感冒药中用于减轻鼻出血等。性质：（1）麻黄碱与一般生物碱的不同处为氮原子在侧链上，结构属芳烃胺类。与一般生物碱的性质不完全相同。碱性较强；与多种生物碱试剂不能生成沉淀。（2）分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定。（3）麻黄碱在碱性溶液中与硫酸铜试液反应，生成蓝紫色的配位化合物，加乙醚振摇，醚层显紫红色，水层呈蓝色。用途：麻黄碱对α和β受体都有激动作用，具有松弛支气管平滑肌，收缩血管、兴奋心脏等作用。临床主要用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。2、盐酸伪麻黄碱(PseudoephedrineHydrochloride)化学名：(1S,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐用途：作用比麻黄碱弱,常用于减轻鼻及支气管充血，过敏性反应等。3．盐酸甲氧明(MethoxamineHydrochloride)化学名：α-(1-氨基乙基)-2,5-二甲氧基苯甲醇盐酸盐性质：盐酸甲氧明水溶液在加热时可被氧化分解，制备注射剂灭菌时应注意控制温度。用途：为α受体激动剂。有收缩血管、升高血压作用。临床用于低血压的急救等。4．重酒石酸间羟胺(MetaraminolBitartrate)化学名：(-)-α-(1-氨基乙基)-3-羟基苯甲醇重酒石酸盐用途：α受体激动剂。临床用于低血压和休克等。（三）肾上腺素能激动剂的构效关系肾上腺素能激动剂通过与肾上腺素受体结合形成药物-受体复合物发挥药效，药物的化学结构必须与受体的活性部位相适应。此类药物的构效关系简述如下：1．具苯乙胺基本结构，任何碳链的延长和缩短都会使活性降低。2．苯乙胺类侧链氨基的β位有羟基取代，有一个手性碳原子(多巴胺除外)，存在旋光异构体，以R-构型异构体具有较大的活性。例如去甲肾上腺素R-构型左旋异构体活性比S-构型右旋体强约27倍。3．苯环3,4-二羟基(儿茶酚结构)的存在可显著增强α、β活性，但是此类药物口服后，3位羟基迅速被儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)甲基化而失活，因此肾上腺素、去甲肾上腺素不能口服。如改变为3,5-二羟基(例如特布他林)，或将3-羟基用氯取代(例如克仑特罗)口服均有效。4．侧链氨基上的烷基大小与此类药物的受体选择性有密切关系。在一定范围内，N-取代基越大，例如为异丙基或叔丁基时，对β受体的亲和力越强。例如异丙肾上腺素、克仑特罗等，临床主要用于支气管哮喘。5．侧链氨基α位碳原子上引入甲基，为苯异丙胺类，由于甲基的位阻效应可阻碍单胺氧化酶(MAO)脱氨氧化的失活作用，使药物作用时间延长。二、肾上腺素能拮抗剂根据肾上腺素能拮抗剂对α和β受体选择性的不同，可分为α肾上腺素能拮抗剂（α受体阻断剂）和β肾上腺素能拮抗剂（β受体阻断剂）。（一）α受体阻断剂α受体阻断剂又可分为二类：短效的竞争性α受体阻断剂和长效的非竞争性α受体阻断剂。短效类主要有酚妥拉明（Phentolamine）和妥拉唑啉（Tolazoline），而长效类主要有酚苄明（Phenoxybenzamine）。在临床上这类药物主要用于改善微循环，治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等.（二）α1受体阻断剂该类药物是20世纪60年代发展起来的一类降压药，且对血脂具有益影响。α1受体阻断剂能选择性的阻断突触后膜α1受体而不影响α2受体，能松弛血管平滑肌，不引起反射性心动过速，故副作用较轻且可口服，主要有哌唑嗪（Prazosin）、特拉唑嗪（Terazosin）、多沙唑嗪（Doxazosin）和美他唑嗪（Metazosin）等。（三）β受体阻断剂β受体阻断剂临床上广泛用于治疗心绞痛、心肌梗塞、高血压、心律失常等。根据β受体阻断剂对不同亚型受体的亲和力不同，可分为非特异性β阻断剂、β1受体阻断剂和具有α1受体拮抗活性的β受体阻断剂。β受体阻断剂按化学结构可分为苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类两种类型。1．苯乙醇胺类苯乙醇胺类主要有索他洛尔（Sotalol）、拉贝洛尔（Labetalol）。其中拉贝洛尔临床上多用于治疗重症高血压。是具有α1受体拮抗活性的β受体阻断剂。比单纯的β受体阻断剂更优越，因为它的α受体阻断作用有效的产生血管舒张作用；它的β受体阻断作用有效的阻止血管舒张伴随的心博过速。索他洛尔是异丙肾上腺素苯环4位被甲基磺酰氨基取代的类似物，可作为K+通道阻滞