第十一章天然药物的研究开发

第十一章天然药物的研究开发教学内容一、熟悉天然药物的开发程序二、了解天然活性化合物的分离研究方法途径和实例中药、天然药物的用药形式:1、原生药(原药材)：用量大，使用保存都不方便。2、提取物（中成药）：方便，实用。3、有效部位或活性成份单体：结构清楚，其疗效确切，质量易控制基础：文献资料，民间用药经验手段：生物活性测试（高通量筛选），提取分离技术对象：天然产物：陆地，海洋；动植物（中药），微生物，矿物内容：分离，结构测定（波谱技术结合化学方法）,理化性质，半合成，全合成，结构改造（组合化学）目的：发现新的先导化合物或药物利用和改善药物来源创制新的药物一、天然产物的研究开发过程（一）从天然药物或中药中开发新药的方式1、新动植物、矿物等的开发经过文献资料或民间用药的调研或通过现代药理学的筛选研究（含体内、体外等研究），发现某种动物、植物、矿物或微生物具有药用价值，然后将其开发成新药。2、亲缘动植物的开发已知某种成分或某类成分具有药用价值或已成为新药，根据动植物的亲缘关系，寻找含有这种或这类成分的动植物，进而将其开发成新药。•根据动植物的亲缘关系，开发替代资源。解决现有贵重药材资源不足的问题。•黄连、黄柏→三颗针；人参→人参茎叶3、复方中药的开发在不明确有效成分的基础上，将临床疗效明确的经典方、经验方或经药效学研究具有开发价值的复方中药开发成新药，或将现有的新药改变剂型如由口服液改为片剂、注射剂等。4、有效部位的开发在基本上搞清了有效成分和有效部位的基础上，将有效部位开发成新药，如目前在临床上广泛使用的地奥心血康、银杏叶制剂等。具有临床疗效稳定、质量易于得到保证等特点。5、活性单体的开发通过研究，从天然药物或中药中发现有药用价值的先导化合物，通过对先导化合物构效关系的研究，进而发现有药用价值的化合物，然后按照国际惯例经过一系列的研究将其开发成新药。•中药西制。有效成分—先导化合物—单体新药•青蒿素→蒿甲醚；地高辛→β-甲基地高辛（二）新药开发的阶段：①临床前研究：②临床研究：临床实验③试生产：Ⅲ期临床实验，主要是考察其安全性。天然物药品(一类新药)的开发研究过程二、天然产物中生物活性成份的研究方法（一）天然药物及中药中原生生物活性成份的研究：1、调研、筛选，体内药效评价，寻找有效部位筛选所用的活性测试模型或指标。2、经活性测试，确定有效部位。3、对有效部位进行分离，并对各组分进行活性测试。在分离活性成份时，利用化学指标和药理活性指标两只眼睛，对分离过程中的每一个部分都进行跟踪检查，对无活性的部位随时弃掉，而只对有效部位继续分离。4、确定单体化合物的结构，并进行活性评价。5、对目标化合物进行结构修饰获改造，开发成新药。对有效部位进行分离，并对各组分进行活性测试优点：A、节省经费开支，B、节省了一些不必要的分离时间，C、分离过程中某一过程不当，导致活性成份流失，还可以迅速查明原因，及时补救，D、当有些成份只是在与其它成份混合时，协同作用才有效，而分离成纯品时效果就低了或无效。这种情况在中药分析中也是常见的，这些因素能及时得到分析。（二）天然药物及中药中前体活性成分的研究天然药物中这类生物活性成分的研究常采用体内代谢的方法进行。即将天然药物给动物食用后，分别收集动物的粪便、尿、胆汁，然后采用各种提取分离方法分离它们中的代谢产物，并采用谱学和与标准品对照的方法确定它们的化学结构，在化学结构已知的情况下进行生物活性评价，对于有开发价值的化合物可采用上述方法进行进一步开发。（三）血清药化学和血清药理学血清药化学：研究吸收入血的化学成分血清药理学：研究吸收入血的化学成分的药理作用。缺点：1、化学成分吸收人血后会很快被代谢、分布、排泄，不同时间检测同一种成分含量会有很大差异。2、动物所用剂量毕竟有限，难于积累到足量样品；3、所用的结构测定方法绝大多数只能依靠质谱如LC-MS等，而用质谱测定化学结构不但需要对该天然药物中的化学成分要有透彻的了解，而且有时还需要对照品，可靠性也差，所以目前采用血清药物化学方法研究天然药物中生物活性成分的进展并不大，从中研究出的一些成分多数是含量较高的已知成分或其代谢产物。（四）天然药物中生物活性成分研究需要注意的几个问题1．知识产权的保护：创新药物的开发是一个高技术、高风险、高投入、高回报、知识密集型的系统工程，涉及化学、药理、制剂、临床医学、毒理等多学科领域。据统计，开发成功一个创新药物需要筛选1万甚至数万个化合物，故成功率极低，难度极大，所用时间约10—12年，所需经费约2亿—3亿美元，但回报率也很高。2．活性测试方法选择的正确与否是活性追踪分离能否取得成功的关键。3．确保供试材料具有活性是能够追踪到活性化合物的前提。采用体内、体外多种方法，多个指标对实验材料进行活性测试。4．天然药物及中药在临床上往往具有多方面的治疗作用。5．在分离过程中要按“等剂量不等强度原则”对每一阶段所得组分进行活性定量评估并与母体进行比较，追踪分离活性最强的流分。6．传统天然药物及中药多为汤剂，从某种意义上来讲，只有溶于汤剂中的成分即水溶性成分才是有效成分，但脂溶性成分是否就一定不是有效成分?实际上未必，其原因有三：（1）在煎煮过程中有些本不溶于水的脂溶性成分会因互溶而溶于汤剂中；（2）古人会用增大剂量的方法提高脂溶性成分的用量，从而达到防病治病的目的；（3）受科技发展的限制，古人没有意识到的并不是不存在的，所以脂溶性成分也可能是天然药物及中药的有效成分。（五）活性追踪分离的几个实例1．大黄泻下活性成分的研究：治疗的目标寻找先导化合物优化先导化合物研制侯选药物新药生大黄粉正已烷回流提取3次，每次5000ml正已烷提取物残渣（9g）氯仿回流提取3次，每次5000ml氯仿提取物残渣（12g）丙酮回流提取3次，每次5000ml丙酮提取物残渣（68g）乙醇回流提取3次，每次5000ml乙醇提取物残渣（144g）用温水浸3次，每次5000ml水提取物残渣（70g）天然化合物的化学修饰或结构改造从天然药物中筛选追踪到活性成份只是新药开发研究的前期阶段，但有些天然活性成份含量低或毒性大，或疗效不满意，需要进一步进行结构改造，修饰。如从吗啡到度冷丁，结构简化，可进行化学合成。•1、提高疗效•2、克服毒副反应•3、扩大药源´ß»¯Ç⻯NaBH4OOOOOOOHOOOO氢化青蒿素青蒿素还原青蒿素无抗疟活性抗疟活性比青蒿素高一倍催化氢化