第十三章药物的构效关系和新药研究知识简介

福建卫生职业技术学院教案№：专业班级课程名称药物化学课型理论日期课时2教学内容及时间分配第十三章药物的构效关系和新药研究知识简介复习旧课第一节药物化学结构与药效的关系一、药物产生作用的主要因素二、药物的理化性质对药效的影响三、药物与受体间相互作用对药效的影响小结5min15min20min35min5min目的要求1．熟悉药物的化学结构与药效之间的关系；熟悉药物产生药理作用的主要因素，熟悉药物的理化性质对药效的影响及药物与受体间相互作用对药效的影响2．了解受体、药效团的概念重点及难点重点：熟悉的内容难点：理化性质如何影响药效，药物与受体间的作用方式作业或复习题P287目标检测习题集课后随记教案教学内容教学方法设想第十三章药物的构效关系和新药研究知识简介第一节药物化学结构与药效的关系一、药物产生作用的主要因素1.结构非特异性药物2.结构特异性药物3.受体4.药效团二、药物的理化性质对药效的影响药物有药效的的基本条件P267药物在体内的过程P267（一）溶解度和分配系数对药效的影响WCCP0P值表示药物的脂溶性的大小。数值较大，常用lgP表示。（二）酸碱性和解离度对药效的影响药物在运转中通过水介质包围的由脂质和蛋白质组成的生物膜，存在动态平衡，可表示为：A+B_AB＋生物膜AB_B+A＋药物在体内的离解度取决于药物的pKa和周围介质的pH的大小，一般来说，酸性药物随介质pH增大，解离度增大，体内吸收率降低；碱性药物随介质pH增大，解离度减小，体内吸收率升高。如弱酸性药物巴比妥类和水杨酸类，在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。←名词解释,举例说明福建卫生职业技术学院第1页教案教学内容教学方法设想三、药物与受体间相互作用对药效的影响药物与受体相互作用一般可以通过范德华力、氢键、疏水结合、电荷转移复合物、金属螯合物和共价键等形式。其中氢键、电荷转移复合物和金属螯合物等作用形式对药效影响最为常见。(一)药物与受体的相互键合作用对药效的影响1.氢键形成对药效的影响：药物分子中含有孤对电子的O、N、S、F、Cl等原子可与C、N、O、F等共价键结合的氢原子形成氢键。2.电荷转移复合物电荷转移复合物（或称电荷迁移配合物），缩写符号为CTC，是由电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子间通过电荷转移而发生键合形成的复合物。(二)药物的各功能基团对药效的影响1.烃基药物分子中引入烃基，可改变溶解度、解离度、分配系数、增加位阻从而增加稳定性。2.卤素卤素是很强的吸电子基，可影响分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。3.磺酸基磺酸基的引入使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。仅有磺酸基的药物一般没有生物活性。4.羧基羧酸为较弱的酸，水溶性和解离度均比磺酸小，羧酸成盐后，可增加水溶性,离解度小的羧基可与受体的碱性基团结合,可增加生物活性。←难点,举例说明←重点,举例说明,详讲福建卫生职业技术学院第2页教案教学内容教学方法设想5.酯基引入酯基的药物其生物活性比羧酸原药大,酯基的脂溶性强，易被吸收6.酰胺基酰胺基存在于蛋白质和多肽中，酰胺能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，常显示很好的生物活性。7.胺基胺类药物结构中具有碱性基团，易与核酸或蛋白质的酸性基团发生作用。8.醚类醚类化合物在脂水交界处定向排布，易于通过生物膜。9.羟基引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。(三)药物的电荷分布对药效的影响P271-272(四)立体因素对药效的影响1.几何异构对药效的影响:几何异构药物分子的几何结构现象系由分子中的双键、环状结构中所连接的不同原子或基团在空间的不同排列引起的立体异构，阻碍旋转引起的异构现象。如已烯雌酚—雌二醇。2.光学异构对药效的影响具有手性的药物可存在光学异构体，可用右旋体和左旋体分别来表示。不同的光学异构体在体内吸收、分布、代谢和排泄常有明显的差异，某些异构体的药理活性有高度的专一性。如维生素C的L(+)-异构体的活性为D(-)-异构体的20倍。3.构象异构对药效的影响药物分子内原子和基团的空间排列因单键旋转而发生的立体异构称为构象异构。只有能为受体识别并与受体结构互补的构象，才能产生特定的药理效应，称为药效构象。如镇痛药。←难点,举例说明福建卫生职业技术学院第3页血浆福建卫生职业技术学院教案№：专业班级课程名称药物化学课型理论日期课时2教学内容及时间分配第十三章药物的构效关系和新药研究知识简介第二节新药研究知识简介一、寻找新药或先导化合物的基本途径二、先导化合物优化的基本方法三、有机药物的化学结构修饰小结25min25min20min10min目的要求1．掌握先导化合物、前药、电子等排体、前药原理、电子等排原理的概念2．熟悉发现先导化合物的基本途径及先导化合物优化的方法3．了解有机药物化学结构修饰的目的和方法重点及难点重点：先导化合物优化的方法，前药原理，电子等排原理化学结构修饰的目的和方法难点：前药原理，电子等排原理作业或复习题P287目标检测习题集课后随记教案教学内容教学方法设想第二节新药研究知识简介一、寻找新药或先导化合物的基本途径（一）通过偶然事件意外发现如青霉素的发现（二）从天然药物活性成分发现先导化合物如青蒿素的发现从青蒿（黄花蒿）分离出抗疟有效成分青蒿素采用修饰方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚。（三）通过观察药物的临床副作用或者老药新用：如阿司匹林（四）从药物代谢产物中发现先导化合物如奥沙西泮（五）以体内内源性活性物质为先导化合物如甲地孕酮等（六）通过生物大分子及计算机辅助设计方法得到（七）通过组合化学合成及高通量筛选得到（八）从药物合成的中间体中发现如异烟肼（九）其他新的发现方法1.以核苷酸为靶点2.综合技术平台二、先导化合物优化的基本方法对先导化合物进行结构改造以期获得疗效好、毒副作用小的新化合物的过程称为先导优化。←举例说明福建卫生职业技术学院第4页教案教学内容教学方法设想（一）生物电子等排体1．定义:P2822．分类:经典的生物电子等排体:一价原子和基团如F、Cl、OH、-NH2、-CH3等都有7个外层电子。二价原子和基团如O、S、-NH-、-CH2-等都有6个外层电子。非经典的生物电子等排体:常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如—CH＝、—S—、—O—、—NH—、—CH2—3．生物电子等排原理：在基本结构的可变部分，以电子等排体相互置换，以获得新化合物。P2824．用生物电子等排原理设计优化先导化合物的特点P282(二)前药原理1．化学结构修饰保持药物的基本结构，仅在某些功能基上作一定的化学结构改变，叫化学结构修饰。2．前体药物原理为某种目的，在活性药物结构上进行化学修饰，使成为体外无活性的药物（前药）然后在体内又转化成修饰前的活性药物（母体药物）而发挥疗效。（三）用定量构效关系方法优化先导化合物定量构效关系（QSAR）是一种新药设计研究方法，通过一定的数学模式对分子的化学结构与其生物效应间的关系进行定←难点,举例说明←重点,举例说明←掌握QSAR概念福建卫生职业技术学院第5页教案教学内容教学方法设想量解析，从而寻找结构与活性间的量变规律。定量构效关系是计算机辅助分子设计的一个重要内容。三、有机药物的化学结构修饰（一）化学结构修饰保持药物的基本结构，仅在某些功能基上作一定的化学结构改变，叫化学结构修饰。（二）化学结构修饰的目的1．提高药物的组织选择性2．提高药物的稳定性3．延长药物的作用时间4．改善药物在体内的吸收,提高生物利用度5．改善药物的溶解性6．消除药物的不良味觉7．发挥药物的配伍作用8．降低药物的毒副作用（三）结构修饰的方法1．成盐修饰成盐修饰适用于具有酸性或碱性基团的药物（1）酸性药物的成盐修饰①具羧基药物具羧基的药物酸性较强，可做成钾、钠、钙等无机盐供药用，也可与有机碱成盐。②具磺酸基、磺酰胺基或磺酰亚胺基药物←重点,举例说明←重点,详讲,举例说明福建卫生职业技术学院第6页教案教学内容教学方法设想这些药物酸性较具羧基药物强，一般做成碱金属盐供药用，成盐后水溶性增大，pH在中性范围，宜于制成液体制剂，如磺胺醋酰钠、磺胺嘧啶钠等。③具酰亚胺基及酰脲基药物这些药物酸性比具羧基药物低，可做成钠盐供药用，如苯巴比妥等。也可与强碱性有机碱成盐，如胆碱和茶碱成盐为胆茶碱，可降低茶碱对胃肠道的刺激。④具酚羟基及烯醇基药物具连二烯醇基团的药物酸性较强，可做成钠盐使用。如维生素C可做成钠盐使用。酸性药物常用的阳离子有：（ⅰ）无机阳离子以钾、钠、钙盐为主。（ⅱ）有机阳离子二乙醇胺、乙二胺、胆碱、普鲁卡因等与质子形成的阳离子。（2）碱性药物的成盐修饰具脂肪氨基药物碱性较强，常需做成各种无机酸盐；具芳香氨基药物碱性较弱，常做成有机酸盐，可降低毒性，延长作用时间；含氮杂环和芳杂环胺药多与强无机酸成盐；含肼基或胍基药物常做成无机酸盐；季铵碱药物碱性很强，常与强酸成盐。碱性药物常用的阴离子有：（ⅰ）无机阴离子主要是盐酸盐、硫酸盐、氢卤酸盐等。（ⅱ）有机阴离子枸橼酸、酒石酸、苯磺酸、泛酸、维生素C等。福建卫生职业技术学院第7页教案教学内容教学方法设想2．成酯及成酰胺修饰成酯修饰主要用于含羟基和羧基药物的修饰，成酰胺修饰常用于含胺基药物的修饰，这些修饰的化合物应具有较好的体外稳定性及体内易变性。（1）具羧基药物的成酯修饰具羧基的药物酸性较强，因而在口服给药时，常对胃肠道产生刺激；在外用给药时，常对皮肤有刺激作用或不易透过皮吸收。对具羧基药物常作化学结构修饰。如布洛芬对胃肠道有刺激性，修饰成其吡啶甲酯后，刺激性大为改善。（2）具羟基药物的成酯修饰羟基常是药效基团，也是易代谢基团，因此，羟基成酯后常可延长药物的半衰期，也可改变药物的溶解度及生物利用度等方面的性质。如甲硝唑外用渗透性差，制成其丁酸酯，透皮吸收大为改善。（3）具氨基药物的成酰胺修饰许多药物都具有氨基，它常是药物与受体相互作用的重要位点。对氨基修饰以后，可增加药物的组织选择性，降低毒副作用，延长药物作用时间，增加药物的化学稳定性等。如溶肉瘤素的氨基经甲酰化，生成氮甲（甲酰溶肉瘤素），毒副作用降低。←重点,举例说明福建卫生职业技术学院第8页