第十二章缓释控释制剂

执业药师资格考试辅导药剂学第1页第十二章缓释、控释制剂【大纲解读】（一）基本要求1.缓释、控释制剂的特点（1）缓释制剂的特点（2）控释制剂的特点2.口服缓释、控释制剂的处方设计（1）影响口服缓释、控释制剂设计的因素（2）缓释、控释制剂设计应考虑的问题（二）缓释、控释制剂的释药1.溶出减小药物溶出速度的方法2.扩散减慢药物扩散速度的方法3.其他（1）溶蚀与扩散、溶出相结合（2）渗透泵、离子交换作用（三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺1.骨架型缓释、控释制剂（1）骨架片的分类、特点与骨架材料（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片的特点及制备方法（3）胃内滞留片的特点、骨架材料与应用（4）生物黏附片的特点、应用范围（5）骨架型小丸的分类2.膜控型缓释、控释制剂（1）微孔膜包衣片的衣膜材料和致孔剂（2）膜控释小片、肠溶膜控释片和膜控释小丸的特点3.渗透泵型控释制剂组成、分类、常用材料（四）缓释、控释制剂的体内外评价方法1.体外释放度试验（1）释放试验的介质（2）取样时间点的设计与释放标准（3）药物释放曲线的拟合2.体内外相关性相关性意义及相关情况【考题预测】2分左右第一节概述一、基本概念1.缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药次数减少一半或有所减少。2.控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药次数减少一半或有所减少，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。执业药师资格考试辅导药剂学第2页3.缓释、控释制剂的特点（1）减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性（2）使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用。（3）减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。【经典真题】（A型题）缓、控释制剂不包括下列哪种A.分散片B.胃内漂浮片C.渗透泵片D.骨架片E.植入剂[答疑编号911120101]答案：A（X型题）下列哪些属缓、控释制剂A.胃内滞留片B.植入剂C.分散片D.骨架片执业药师资格考试辅导药剂学第3页E.渗透泵片[答疑编号911120102]答案：ABDE二、缓释、控释制剂的处方设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1.药物的理化因素（1）剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。溶解度＜0.01mg/ml，本身具有缓释作用。设计缓释制剂时药物溶解度＜0.1mg/ml不适宜。（3）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。【精要素记】亲水亲油平衡值，油水分配系数（4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好2.生物因素（1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成缓释制剂，t1/2＞24h的药物本身就具有缓释作用。（2）吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。（3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。（二）缓释、控释制剂的设计1.药物选择（1）t1/2=2～8h适宜；12h＜t1/2＜1h，不适宜制成该类制剂（2）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。【经典真题】（X型题）适合制成缓释或控释制剂的药物有A.硝酸甘油B.苯妥英钠C.地高辛D.茶碱E.盐酸地尔硫[答疑编号911120103]答案：DE2.设计要求（1）生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%（2）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。（3）缓释、控释制剂的剂量计算一般可根据经验，参考该药物普通制剂的剂量换算。如：某普通制剂每日三次，每次100，若制成每日一次的缓控释制剂，一次剂量可为300。也可采用药物动力学的方法计算。（4）缓（控）释制剂的辅料1）阻滞剂①疏水物质：脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇等可延滞水溶性药物的溶解，释放，主执业药师资格考试辅导药剂学第4页要作溶蚀性骨架材料。也可作缓释包衣材料，肠衣材料也有阻滞作用。②肠衣材料：CAP、EudragitL、S型、HPMCP、HPMCAS2）骨架材料①亲水性骨架材料：MC、CMC-Na、HPMC、PVP卡波普、海藻酸盐、壳多糖等。②不溶性骨架材料：EC、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、EVA、硅橡胶等。③溶蚀性骨架材料：同阻滞剂。3）增黏剂CMC-Na、HPMC、PVP第二节缓释、控释制剂的释药原理与方法一、溶出原理药物释放受溶出限制，通过减少药物的溶解度，降低药物的溶出速率可以使药物缓慢释药，达到长效目的，据此有以下几种方法：1.制成溶解度小的盐或酯；2.与高分子化合物生成难溶性盐；3.控制粒子大小，药物微粒粒径大，溶出慢，反之则快；4.药物包藏于溶蚀性骨架中，如以脂肪，虫蜡类等为基质的缓释片；【精要速记】溶解度：速度和程度；生物利用度：速度和程度【经典真题】（A型题）减少溶出速度为主要原理的缓释制剂的制备工艺有A.制成溶解度小的酯和盐B.控制粒子大小C.溶剂化D.将药物包藏于溶蚀性骨架中E.将药物包藏于亲水性胶体物质中[答疑编号911120104]答案：ABDE二、扩散原理药物释放以扩散作用为主的有以下几种情况：1.水不溶性膜材包衣的制剂，如EC包制的微囊或小丸、释药速率与微囊或小丸的包衣厚度、药物在囊芯与衣材中的分配等因素有关，可为零级（控释）与非零级（缓释）释药。2.包衣膜中含有水溶性成分（致孔剂），如：EC与MC混合膜材，这类可使药物零级释药。3.水不溶性骨架片，药物通过孔道扩散释药符合Higuchi方程，利用扩散原理达到缓控释作用的方法包括增加粘度，减少扩散、包衣制成微囊，不溶性骨架片，植入剂、乳剂等。【经典真题】（A型题）利用扩散原理达到缓（控）释作用的方法是A.制成溶解度小的盐或酯B.与高分子化合物生成难溶性盐执业药师资格考试辅导药剂学第5页C.包衣D.控制粒子大小E.将药物包藏于溶蚀性骨架中[答疑编号911120105]答案：C三、溶蚀与扩散、溶出相结合生物溶蚀型给药系统的释药特点是，药物不仅从骨架中释放（溶出）出来，而且由于骨架的溶解，药物需经过扩散才能进入体液。四、渗透泵原理利用渗透泵原理制成的控释制剂能均匀恒速释放药物，口服渗透泵型片剂的原理与构造：1.片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或含有其他辅料；2.外包有不溶性聚合物（醋酸纤维素、EC或EVA）衣层为半渗透膜壳，水可渗透进入，药物不能渗透出；3.片剂的一侧壳顶用适当方法（如激光）开一小孔，当水通过半透膜进入片芯后，药物溶解成饱和溶液，渗透压约为4053～5066kPa，而体液为760kPa，由于渗透压的差别，药物由小孔释放药物，直至膜内外渗透压平衡。4.半透膜的厚度，孔径和孔率，片芯处方及释药小孔的直径是制备渗透泵型片剂的关键，释药小孔直径小，释药慢，反之则快。五、离子交换作用原理有机胺类药物的盐与阳离子交换树脂的氢离子交换后，形成药树脂（复合物），此类药树脂中的药物被胃肠道中的氢离子置换出来。因此具有缓释作用。第三节缓释、控释制剂的处方和制备工艺一、骨架型缓释、控释制剂骨架片是药物与一种或多种骨架材料以及其他辅料，通过制片工艺而成型的片状固体制剂。在此类释药系统中，根据骨架材科的性质可分为不溶性骨架片、生物溶蚀性骨架片和亲水凝胶骨架片。（一）骨架片的分类、特点与骨架材料1.不溶性骨架片，如：聚乙烯、聚氯乙烯、EC等。制备方法：同普通片2.生物溶蚀性骨架片，如：硬脂酸、硬脂醇等为骨架（减少溶出）。制备方法：①溶剂蒸发技术；②熔融技术；③药物与十六醇在60℃混合，所得团块用玉米醇溶液制粒。执业药师资格考试辅导药剂学第6页3.亲水凝胶骨架片，如：HPMCK4M等制备方法：同普通片。（二）缓释、控释颗粒（微囊）压制片方法1：几种释药速度不同的颗粒混合压片方法2：微囊压片方法3：药物制成小丸，再压片（三）胃内滞留片指能滞留胃液内，延长药物在消化道的时间，改善药物的吸收。（四）生物黏附片（五）骨架小丸【经典真题】（X型题）骨架型缓、控释制剂包括A.骨架片B.压制片C.泡腾片D.生物黏附片E.骨架型小丸[答疑编号911120106]答案：ADE二、膜控型缓释、控释制剂利用缓（控）释包衣技术制备的口服缓释、控释制剂种类很多。包衣膜依据选择的包衣材料不同，有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣等，它们的共同特点是药物释放速率主要由包衣膜控制，称为膜控型缓释、控释制剂。（一）微孔膜包衣片的衣膜材料和致孔剂衣膜材料：EC、EVA、丙烯酸树脂等不溶性材料致孔剂：PEG、PVP、PVA、SDS、糖、盐等可溶性材料（二）膜控释小片、肠溶控释小片、膜控释小丸的特点体内外均获得恒定的释药速率，血药浓度平稳，缓释且生物利用度高三、渗透泵型控释制剂渗透泵片由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。常用的半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素等。渗透压活性物质起调节室内渗透压的作用，当药物本身的渗透压较小时，加入这些渗透压活性物质用来产生较高的渗透压，作为释放的动力，其用量多少往往关系到零级释放时间的长短。执业药师资格考试辅导药剂学第7页渗透泵片由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。常用半透膜材料：醋酸纤维素、乙基纤维素等。常用渗透压活性物质：氯化钠、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。常用推动剂：相对分子量为3000～500万的聚羟甲基丙烯酸烷基酯、相对分子量为1～36万的PVP、相对分子量为20～500万的聚氧乙烯等渗透泵片有单室与双室渗透泵片。【经典真题】（A型题）渗透泵型片剂控释的基本原理是A.减小溶出B.减慢扩散C.片外渗透压大于片内，将片内药物压出D.片剂膜内渗压大于片剂膜外，将药物从细孔压出E.片剂外面包控释膜，使药物恒速释出[答疑编号911120107]答案：D（B型题）A.醋酸纤维素B.氯化钠C.聚氧乙烯（相对分子质量20万到500万）D.硝苯地乎E.聚乙二醇1.渗透泵片处方中的渗透压活性物质是[答疑编号911120108]答案：B2.双层渗透泵立处方中的推动剂是[答疑编号911120109]答案：C（X型题）口服缓释制剂可采用的制备方法有A.增大水溶性药物的粒径B.与高分子化合物生成难溶性盐C.包衣D.微囊化E.将药物包藏于溶蚀性骨架中[答疑编号911120110]答案：CDE第四节缓释、控释制剂的体内、体外评价方法一、体外释放度试验1.仪器装置：溶出度测定仪执业药师资格考试辅导药剂学第8页2.温度：37℃±0.5℃3.释放试验的介质：以新鲜纯化水为最佳的释放介质，或根据药物的溶解特征、处方要求、吸收部位，使用0.001～0.1mo1/1的稀盐酸，或pH3～8的磷酸盐缓冲液。4.取点设计与释放标准（1次/12h）缓释、控释制剂的释放度至少应测三个取样点，第一取样点：0.5～2h主要考察有无突释效应第二取样点：中间点用于确定释药特性第三取样点：最后取样点考察释药是否完全第四、五点：通过五点考察用于表征控释制剂的体外释放度5.药物释放曲线的拟合零级释药：Mt/M∞=Kt一级释药：㏑（1-Mt/M∞）=-KtHiguchi方程：Mt/M∞=Kt1/2分布函数式中Mt为t时间的释药量，M∞为t∞时的释药量。【经典真题】（A型题）测定缓、控释制剂释放度时，至少应测定几个取样点A.1个B.2个C.3个D.4个E.5个[答疑编号911120111]答案：C缓、控释制剂不包括下列哪种A.分散片B.胃内漂浮片C.渗透泵片D.骨架片E.植入剂[答疑编号911120112]答案：A二、体内生物利用度与生物等效性研究三、体内外相关性点点相关关系；利用统计矩分析原理，建立体外释放平均时间与体内平均滞留时间的相