第十章T细胞介导的细胞免疫应答

第十章T细胞介导的细胞免疫应答一、概念免疫应答（ImmuneResponse，Ir）：狭义上是指免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原活化、增殖和分化并产生效应；或诱导无能或凋亡的全过程。主要由T、B细胞介导二、免疫应答类型根据参与免疫活性细胞的种类可分为1.T细胞介导的免疫应答：--细胞免疫(cellmediatedimmunity）2.B细胞介导的免疫应答：--体液免疫（humoralimmunity）三、免疫应答发生的部位（一）免疫应答主要在外周淋巴器官发生视抗原侵入途径不同，适应免疫应答在不同的外周淋巴器官发生（二）抗原在引流淋巴器官中浓缩–抗原直接进入后被淋巴结内APC摄取–抗原被外周APC摄取随APC进入–再次应答中抗原以免疫复合物形式进入，被FDC捕获——T、B细胞交界处——APC加工递呈抗原给T细胞（三）淋巴细胞再循环淋巴细胞非随机地从血液和淋巴系统移向淋巴器官，再回到血液系统的过程称为淋巴细胞的再循环。再循环使得所有成熟的淋巴细胞有机会到达任何一个捕获了抗原的淋巴结。四、适应性免疫应答概念:免疫活性细胞受到抗原刺激后发生活化增殖分化为效应细胞，最终通过效应细胞或抗体清除抗原的全过程（二）适应性免疫应答过程•抗原识别阶段:指APC对抗原的摄取、加工、提呈；T、B细胞对特异性识别抗原•活化、增殖分化阶段:T、B淋巴细胞接受抗原刺激后活化增殖分化为效应T细胞或浆细胞，并分泌免疫效应分子•效应阶段:–效应细胞（效应T）和效应分子（抗体）共同发挥效应，产生细胞免疫和体液免疫（三）适应性免疫应答类型：根据其效应机制可分为•T细胞介导的免疫应答：（Tcell-mediatedimmunity）----细胞免疫（Cellularimmunity）•B细胞介导的免疫应答：（Bcell-mediatedimmunity）----体液免疫（humoralimmunity）第一节T细胞免疫应答•抗原识别阶段•活化增殖分化阶段•效应阶段一、抗原识别阶段：包括抗原的摄取、加工、递呈和识别1.T细胞识别的抗原①抗原：抗原肽-MHC复合物，胞内感染微生物②识别部位：距抗原入侵部位最近的淋巴结2.激活T细胞的APC①DC可激活未致敏的T细胞②记忆B细胞或未致敏B细胞可激活记忆T细胞③M3.T细胞识别抗原的MHC限制性TCR识别结合Ag肽-MHC分子复合物①CD4识别结合MHCⅡ类分子②CD8识别结合MHCⅠ类分子4.黏附分子在T细胞识别抗原中的作用CD4、CD8和其他黏附分子是T细胞活化所必需的免疫突触（immunologicalsynapse）：T细胞与APC相互作用过程中，由TCR和肽-MHC复合物及聚集的黏附分子有序排列形成的圆柱状结构–中心：TCR--肽-MHC复合物–内层：B7--CD28；CD58--CD2–外围：IFA-1—ICAM-1；CD45等二、活化、增殖、分化阶段（一）活化1.CD4+T细胞的活化1)第一信号（firstsignal)的产生抗原特异性信号①由：TCR≡抗原肽-MHCⅡ复合体同时CD3和CD4的聚集②双识别③表达高亲和力的IL-2受体2.第二信号（secondsignal）的产生协同刺激信号（co-stimulatorysignal)1）主要由：CD28B7其他黏附分子也参与表达IL-22）缺乏第二信号：使无能/无反应性（anergy）3）T细胞与APC之间相互作用①APC激活T细胞①活化T细胞通过分泌细胞因子诱导APC表达或上调MHC分子、CD40和协同刺激分子2.CD8+T细胞的活化1）识别内/外源性抗原肽-MHCⅠ复合体双识别2）活化需要双信号•需要较强的协同刺激信号•当DC是APC时，CD8+T细胞可能不需要CD4+T细胞的辅助。3）不依赖CD4+T辅助细胞辅助的活化4）CD4+T细胞对CD8+T的辅助①间接辅助：CD4+T诱导或上调APC表达协同刺激分子，为CD8+T细胞活化提供第二信号。①直接辅助：APC不能提供足够的协同刺激信号，活化的CD4+T分泌IL-2辅助CD8+T细胞活化条件：二者同时识别同一APC上的抗原肽-MHC复合物或非常接近（二）增殖•合成分泌各种细胞因子并表达细胞因子受体，IL-2与IL-2R结合，T细胞发生克隆性增殖（三）、分化(differentiation)•CD4+T细胞的分化•CD8+T细胞的分化•记忆细胞的产生•记忆T细胞的产生•体内长期存在•高水平表达黏附分子，易激活•数量高于未致敏细胞•更迅速强烈的再次免疫应答或记忆性免疫应答三、效应阶段•效应T细胞由淋巴结移行至抗原所在部位，清除抗原–不再表达L-选择素----不再进入外周淋巴器官再循环–诱导表达VLA-4，加强表达LFA-1----穿越血管，移行至炎症部位----特异性识别靶细胞，发挥效应•CD4+Th1：感染了胞内菌的M，表达同种异型MHC分子的细胞•CD4+Th2：辅助B细胞产生抗体•CD8+T:病毒感染细胞和肿瘤细胞•Th1细胞的效应•Th2细胞的效应•CTL介导的细胞毒效应1、Th1细胞的效应•对巨噬细胞的作用–诱生并募集巨噬细胞–分泌IL-3、GM-CSF促进骨髓产生和释放单核细胞和中性粒细胞–TNF和IFN-利于中性粒细胞和单核细胞外渗进入炎症部位–分泌IL-8和其他趋化因子吸引单核细胞和中性粒细胞至炎症部位–激活巨噬细胞–Th1释放IFN-和TNF-–表达CD40L激活M–巨噬细胞的效应–吞噬消灭病原体–作为APC放大Th1应答–释放生物活性物质如酶、NO及各种细胞因子•对中性粒细胞的作用–活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体•对T细胞的作用–促进Th1和CTL增殖，放大免疫效应2、Th2细胞的效应释放IL-4等多种细胞因子,辅助B细胞产生抗体3、CTL的细胞毒效应•效-靶细胞结合–TCR特异性识别Ag--MHC-Ⅰ类分子–黏附分子•致死性打击–穿孔素/颗粒酶途径–FasL途径–TNF与IFN-γ•靶细胞裂解或凋亡杀伤机制•裂解（lysis）–穿孔素（perforin）•凋亡–颗粒酶（granzymes）：降解DNA–FasL：与Fas结合，致靶细胞凋亡–分泌TNF和IFN-与相应受体结合，介导凋亡•分泌IFN-招募活化Mφ杀伤特点：•连续性杀伤，特异性杀伤，MHC限制性第三节NKT细胞和T细胞介导的免疫应答一、NKT细胞•部位：骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结•表型：TCR；NK表型•识别抗原：非经典MHC-I分子CD1d递呈的脂类抗原•功能：–免疫调节作用，分泌IL-4和IFN-–细胞毒作用，通过分泌颗粒酶杀伤靶细胞•抗感染免疫和抗肿瘤免疫及自身免疫病调节中起作用二、T细胞的免疫应答•部位：–粘膜和上皮–外周血T细胞的5%-10%•表型：–粘膜内T细胞CD4-CD8+–外周血T细胞CD4-CD8-•识别抗原：–多样性差–不受MHC限制性–识别某些细菌和病毒抗原，粘膜局部发挥作用第四节T细胞的非特异性激活•多克隆激活剂（非特异性）–超抗原–丝裂原•超抗原（superantigen）–直接非特异性激活某些T细胞或B细胞亚群的物质，分为T细胞超抗原和B细胞超抗原•T细胞超抗原–细菌和病毒产生,如TSST–作用方式：•多克隆激活CD4+T细胞，需要APC•一端与MHC-II类分子非多态性区结合•一端与TCRβ链V区结合