病理第67章细菌的感染与免疫

细菌的感染与免疫第6章感染（Infection）——微生物在宿主体内的生活中与宿主相互作用并导致不同程度的病理变化过程，是微生物与宿主在个体、细胞和分子的多层面相互作用的生物学现象。微生物入侵宿主机体后，宿主免疫系统产生抗感染免疫应答，以抑制可避免微生物致病作用的过程。病原菌（非病原菌），机会致病菌（条件致病菌）抗感染免疫免疫防御，免疫逃逸——正常人的体表和同外界相通的腔道中都寄居着不同种类和数量的微生物。当人体的免疫功能正常时，这些微生物对宿主无害，有的对人还有利，称为正常菌群(表6-1）。正常菌群的生理学意义1、生物拮抗5、抗肿瘤作用2、营养作用3、免疫作用4、抗衰老作用一、正常菌群（normalflora)第一节正常菌群与机会致病菌生物拮抗竞争黏附，正常菌群黏附，形成保护性生物膜，阻止病原菌定植；产生有害物质H2O2、细菌素（如大肠菌素）等可杀伤病原菌；营养作用大肠杆菌、乳杆菌、双岐杆菌在肠道合成VitB、K以及叶酸等；免疫作用正常菌群作为抗原刺激、促进免疫器官发育。双岐杆菌可诱导产生SIgA，激活固有层CD4+T细胞。抗衰老作用正常菌群中双岐杆菌、乳杆菌、肠球菌可产生过氧化物岐化酶（SOD），催化自由基（O2-）岐化，清除O2-的毒性保护组织细胞。抗肿瘤作用正常菌群中双岐杆菌、乳杆菌、肠球菌除产生多种酶分解致癌物质，如降解亚硝酸胺为仲胺和亚硝酸盐，排出体外；还可激活巨噬细胞抗肿瘤。微生态平衡与失调微生态学（microecology）：细胞或分子水平研究微生物与宿主、环境三者之间相互关系的综合性学科。医学微生态学：研究寄居在人体表面和外界相通腔道黏膜表面的微生物与微生物、微生物与人体，以及微生物和人体与外界环境之间相互依存、相互制约的关系。微生态平衡，微生态失调，菌群失调症3、菌群失调（dysbacteriosis)微生态失调——宿主某部位正常菌群间各菌种间比例发生较大幅度变化而超出正常范围的状态。由此产生的病症——菌群失调症/菌群交替症，往往可引起二重感染/重叠感染。——正常菌群由正常定居部位转移到非正常定居部位导致的致病作用主要的原因是滥用抗生素1、寄居部位改变（定位转移）二、机会致病菌即条件致病菌致病条件2、免疫功能低下常见机会性致病菌大肠埃希菌：泌尿道、胆道、腹膜及创伤感染；易产耐药性。克雷伯菌属：致肺炎，有耐药性。铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）：常致咽炎、烧伤感染（产内外毒素、有耐药性）。变形杆菌：肠道正常菌群，致泌尿系感染并耐药葡萄球菌：医务人员带菌率可达70%，常见伤口感染，耐药性最强。细菌的毒力细菌侵入的数量细菌侵入的部位细菌的侵袭力细菌毒素（toxin)外毒素内毒素黏附与定植侵入繁殖与扩散第二节细菌的致病作用致病性毒力岛一、细菌的侵袭力（一）粘附素（adhensin）菌毛粘附素；非菌毛粘附素粘附素普通菌毛黏附素：定植因子非菌毛黏附素：磷壁酸、外膜蛋白（二）荚膜细菌荚膜本身无毒性作用，但具有黏附作用及抗吞噬作用。可抗宿主吞噬细胞吞噬和体液中杀菌物质对细菌的损伤作用。故可增强细菌的侵袭力，从而增强细菌的致病性。酶功能及作用机理血浆凝固酶（coagulase）由致病性葡萄球菌产生，可使液态纤维蛋白原转变成固态纤维蛋白，沉积在菌体表面和病灶周围。使细菌不易被吞噬细胞吞噬，组织抗菌物质的杀伤和抑制细菌的作用，有利于细菌在局部增殖。透明质酸酶(hyaluronidase)由溶血性链球菌和产气荚膜杆菌等产生，可分解结体组织中的透明质酸，使组织通透性增加，有利于细菌及其毒性代谢产物向周围组织扩散。故又称其为扩散因子。链激酶(streptokinase)由溶血性链球菌产生。能使血浆溶纤维蛋白酶原激活为纤维蛋白溶酶（亦称纤维蛋白酶），从而使纤维蛋白凝块溶解，有利于细菌的扩散。胶原酶(collagenase)由产气荚膜梭菌产生，可分解结体组织中的胶原蛋白，使细菌易于扩散。（三）侵袭性酶类细菌侵袭性物质的作用透明质酸酶使组织通透性增强，被称为扩散因子某些蛋白分解酶的抗吞噬作用侵袭基因（inv基因）侵袭素（invasin）微生物疾病痢疾志贺菌细菌性痢疾伤寒、鼠伤寒沙门菌伤寒、胃肠炎肠侵袭性大肠杆菌类似痢疾肺炎链球菌脑膜炎、肺炎流感嗜血杆菌脑膜炎、肺炎李斯特单胞菌李斯特菌病结核分枝杆菌结核病布氏杆菌布氏杆菌病耶尔森菌鼠疫、胃肠炎伯氏疏螺旋体莱姆病梅毒螺旋体梅毒编码蛋白（四）侵袭素细菌侵入细胞内繁殖并扩散（五）细菌生物被膜（bacterialbiofilm）细菌附着在有生命或无生命的材料表面后，由细菌及其所分泌的胞外多聚物共同组成的呈膜状的细菌群体。图为定植于静脉导管表面的表皮葡萄球菌生物膜扫描电镜照片（×6000）化学组成：蛋白质来源：G+菌与部分G-菌活菌分泌或裂解后释出。（一）外毒素结构：2个亚单位（A-B）B亚单位：与宿主靶细胞表面受体结合的部位A亚单位：毒素活性部分二、细菌的毒素毒性作用：强，不同细菌产生的外毒素，对机体的组织器官具有选择作用，各引起特殊的病变。稳定性：不耐热，60～80℃30min即被破坏。分类：神经毒素细胞毒素肠毒素抗原性：强，刺激机体产生抗毒素；0.3%～0.4%甲醛液处理脱毒保留抗原性——类毒素。组成：O特异多糖、非特异核心多糖、脂质A毒性作用：较弱。致热作用白细胞反应DIC内毒素血症与内毒素性休克来源：G-菌LPS，裂解后释放。稳定性：耐热，160℃2～4h才被破坏。所致临床症状相似抗原性：弱，中和抗体的作用弱。（二）内毒素细菌内毒素作用机制区别要点外毒素内毒素毒素来源革兰氏阳性菌和部分革兰阴性菌产生革兰阴性细菌产生存在部位胞浆内合成分泌至胞外菌体细胞壁成分，细菌裂解后释放化学组成蛋白质脂多糖毒素性质较稳定、耐热弱，能否刺激机体产生相应中和抗体尚未定论，甲醛处理不能成类毒素抗原性质强，可刺激机体产生抗毒素，经甲醛处理后可脱毒成类毒素强，对机体的组织器官有选择性毒害作用，引起特殊的临床症状。较弱，毒性作用大致相同，可引起发热，微循环障碍，感染性休克，DIC等不稳定，易被热、酸及消化酶破坏毒性作用三、体内诱生抗原：细菌侵入体内才诱导表达。体内诱导基因。大多数病原菌具有。四、超抗原：产生大量细胞因子，激活许多T细胞克隆，引起类似内毒素作用。五、免疫病理损伤：链球菌Ⅲ型超敏反应致肾小球肾炎；结核菌Ⅳ超敏反应致病。第三节宿主的抗感染免疫一、固有免疫二、适应性免疫三、抗胞内菌免疫一、固有免疫（一）屏障结构1.皮肤与黏膜的屏障作用机械阻挡、分泌杀菌物质、正常菌群的拮抗作用2.血脑屏障：组成：软脑膜、脉络膜、脑毛细血管和星状角质细胞；功能：阻挡病原体及其毒素经血流进入脑组织；意义：婴幼儿血脑屏障发育不完善，易发生中枢系统感染；3.胎盘屏障组成：子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜；功能：防止母体的感染进入胎儿体内；意义：妊娠3个月内，胎盘屏障尚未发育完善，母体感染的病原体可能通过胎盘进入胎儿，造成畸形甚至死亡（二）吞噬细胞1.吞噬细胞（phagocytes)的种类大吞噬细胞小吞噬细胞嗜中性粒细胞（主要）嗜酸性粒细胞嗜硷性粒细胞单核巨噬细胞系统的细胞吞噬细菌对病原菌的识别：模式识别（病原体相关分子模式——模式识别受体）2.吞噬和杀菌过程（1）趋化趋化因子的吸引作用补体活化产物：C3a、C5a、C567细菌成分或代谢产物炎症组织分解产物某些细胞因子②趋化过程趋化因子吞噬细胞穿过毛细血管壁定向聚集到局部炎症部位趋化因子种类①（2）识别与黏附病原体附着在吞噬细胞表面通过吞噬细胞表面受体吞噬细胞表面受体（1000多种）脂多糖受体（CD14）：识别LPS扑捉细菌甘露糖受体抗体IgG受体补体C3b受体借助抗体和补体的调理作用吞噬细胞的吞噬和杀伤效力血清中脂多糖结合蛋白可与LPS结合通过CD14与吞噬细胞结合增强吞噬细胞的吞噬作用LPS-LBP复合体形成（3）吞入……溶酶体细胞核线粒体内质网接触部细胞膜内陷伸出伪足将病原体包围并摄入细胞质内形成吞噬体（4）杀灭与消化吞噬细胞质中溶酶体与其靠近形成吞噬溶酶体杀菌依氧杀菌系统作用靠非依氧杀菌系统杀死的病原体由蛋白酶、核酸酶、脂酶等降解、消化残渣排至吞噬细胞外3.吞噬作用的后果（1）完全吞噬：病原体在吞噬溶酶体中被杀灭和消化，未消化的残渣被排除胞外。大多数化脓菌5～10min即死，30～60min被破坏。（2）不完全吞噬:某些胞内寄生菌或病毒在机体免疫力地下时，只被吞噬不被杀死。①病原体被保护免受体液中非特异性抗菌物质、抗体、药物的作用对机体不利②有的病原体可在吞噬细胞内繁殖，导致吞噬细胞死亡。③随游走的吞噬细胞经淋巴液或血液扩散到人体的其他部位。被特异性免疫活化的巨噬细胞杀伤能力增强，可将不完全吞噬转变为完全吞噬。（3）组织损伤：释放溶酶体酶所致周围邻近组织细胞。随机体的免疫程度、病原体种类、毒力不同而异。（4）抗原提呈：巨噬细胞（APC）提呈抗原给T细胞（四）体液因素补体（complement)：活性介质C3a、C5a；C3b、C4b；C3b-9；发挥趋化、调理、溶菌、溶细胞等作用；溶菌酶(lysozyme)：来源:吞噬细胞的碱性蛋白；存在:血清、唾液、泪液、乳汁和黏膜分泌液中；作用于G+菌胞壁肽聚糖的β-1，4糖苷键，使之裂解而溶菌。抗微生物肽:富含碱性氨基因酸的小分子多肽，如杆菌肽。破坏细胞膜完整性。（一）体液免疫（抗体的作用）1.抑制病原体黏附2.调理吞噬作用3.中和细菌外毒素4.抗体和补体的联合溶菌作用5.ADCC作用B细胞介导，CD4+Th细胞起辅助。Th2细胞在促进B细胞介导的免疫应答中起重要作用。二、适应性免疫（二）细胞免疫效应细胞包括：细胞毒性T细胞（CTL）和CD4+Th1细胞1.CTL：主要功能是特异性直接杀伤靶细胞（受MHC限制）（1）CTL识别抗原肽-MHC-Ⅰ类分子复合物，释放穿孔素和颗粒酶等溶解细胞。（2）CTL表达FasL结合Fas分子导致细胞凋亡（3）CTL可重复攻击靶细胞2.Th1细胞：分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α参与抗菌感染。(三）黏膜免疫黏膜免疫系统（MIS）:分布于消化道、呼吸道及其他黏膜下的淋巴样组织。1.肠壁集合淋巴结（派伊尔结），在诱导黏膜免疫应答中起重要作用。黏膜上皮中的M细胞是抗原转运细胞，通过内吞，转运到派氏结，被其中的APC递呈抗原给T、B淋巴细胞产生特异性免疫应答。2.肠黏膜上皮细胞间有γδ+T细胞，具有细胞毒作用，杀伤靶细胞。MIS功能之一是黏膜下浆细胞分泌SIgA,阻止病原体从黏膜进入机体。M(microfoldcell)微皱褶细胞三、抗胞内菌感染的免疫常见的胞内寄生菌有：结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、伤寒沙门菌、布鲁菌、军团菌、李斯特菌以及立克次体、衣原体等。1.吞噬细胞：活化的单核-巨噬细胞产生活性氧中介物（H2O2、O2-、OH-）、活性氮中介物（NO、NO-2、NO-3等。中性粒细胞和NK细胞也参与抗胞内菌免疫。2.细胞免疫：参与抗胞内菌（或病毒）感染。CD4+Th1分泌细胞因子（CK）（IL-2、IFN-γ、TNF-α）引起迟发型超敏反应，增强巨噬细胞的杀伤能力，清除胞内菌。CTL释放穿孔素、颗粒酶破坏靶细胞，释放病原体，通过抗体调理吞噬清除；IFN-γ活化巨噬细胞，增强杀伤能力。3.特异性抗体：抗体结合细菌阻止其侵入细胞内，阻断胞内菌进一步扩散。第四节感染的发生与发展㈠感染源1．外源性感染2．内源性感染（1）病人：主要的传染源（2）带菌者：有些健康人携带有某病原菌但不产生临床症状，也有些传染病患者恢复后在一定时间内仍继续排菌。是很重要的传染源。（3）病畜和带菌动物一、感染源与传播来自于宿主机体内的正常菌群及某些曾感染过而潜伏下来的微生物的重新感染。如结核分枝杆菌等。㈡传播途径2．消化道感染1．呼吸道感染3．皮肤黏膜感染4．节肢动物媒介5．性传播——性传播疾病（STD）6．多途径感染二、感染的发生㈠机体的免疫状态㈡细菌因素1、毒力2、侵入的数量3、侵入的门户与部位㈢社会和环境因素战争、灾害，生活、劳动条件；气候、季节、温度等。三感染的类型隐性感染(Inapparentinfection)显性感染(app