癫痫的药物治疗现状分析

癫痫的药物治疗现状分析主编：郑州首大癫痫病医学研究院一、目前癫痫的治疗方法仍然以药物为主，药物治疗的目标是在无明显的副作用情况下，完全控制临床发作，使患者保持或恢复其原有的生理、心理状态和生活工作能力。二、治疗的新诊断患者中，约有80%的患者通过药物治疗使发作得以控制，其中约50%左右的患者是在接受第一种单药治疗后发作缓解，约30%的患者在第一种单药治疗失败后，转为另一种单药治疗或多药联合治疗后发作缓解，另外约20%左右的患者通过药物治疗发作仍未能很好控制，成为药物难治性癫痫。三、癫痫并非单一病因所致，而是病因各不相同的一组疾病，其预后很大程度上取决于潜在的病因、综合征分类、治疗之前的发作频率和发作开始的年龄等因素。目前尚无证据显示AEDs物对造成癫痫发作的潜在病因有治疗作用，但是可以控制临床发作，从而减轻因发作造成的意外死亡、伤害及社会心理功能损害。四、尽管可以选择的药物越来越多，大多数患者的发作可以得到很好的控制，但是目前的药物治疗中仍然存在一些问题：(一)对于癫痫发作的分类不正确导致药物选择的错误。(二)选择的药物对于发作是恰当的，但是对于治疗的个体不合适。(三)诊断和药物选择恰当，但是药物的治疗剂量不恰当，如仅仅以起始剂量维持治疗或起始剂量过大等。(四)尽管发作控制，但是有明显的副作用，却没有进行相应的剂量或药物的调整。使用传统AEDs能够使大部分癫痫患者的发作得到控制，但是约1/4左右的患者会成为药物难治性癫痫。针对这一情况80年代以后国外开发并陆续上市了多种新AEDs，习惯上称新型AEDs。这些药物尚处于循证医学的评价过程中。抗癫痫药物介绍一.抗癫痫药物简介：上世纪八十年代之前，共有7种主要的AEDs应用于临床，习惯上称为传统AEDs。80年代以后国外开发并陆续上市了多种新型AEDs。目前临床使用的AEDs抗癫痫药的作用机制：目前对于AEDs的作用机制尚未完全了解，有些AEDs是单一作用机制，而有些AEDs可能是多重作用机制。抗癫痫药的药代动力学特征：药代动力学特征是决定血液中和脑组织中药物浓度的关键环节，是了解药物的疗效、不良反应及药物之间相互作用的基础。理想的AEDs应具有以下特征：生物利用度完全且稳定;半衰期较长，每日服药次数少;一级药代动力学特征，即剂量与血药浓度成比例变化;蛋白结合率低，并且呈饱和性;无肝酶诱导作用;无活性代谢产物。在临床使用中除了考虑药物的安全性和有效性之外，还应当参考药物的药代动力学特点来选择药物。癫痫的药物治疗现有证据显示大多数癫痫患者的长期预后与发病初期是否得到正规抗癫痫治疗有关。早期治疗者的发作控制率较高，停药后的复发率也较低。开始治疗的时间越迟以及治疗前的发作次数越多，转为药物难治性癫痫的可能性就越大，并且在停药后也越容易复发。在开始治疗之前应该充分地向患者本人或其监护人解释长期治疗的意义以及潜在的风险，以获得他们对治疗方案的认同，并保持良好的依从性。一、开始治疗的指征(一)AEDs应该在癫痫的诊断明确之后开始使用，如果发作的性质难以确定，应该进行一段时期的观察，再做决定。(二)根据国际抗癫痫联盟的最新定义，至少有一次无固定诱因的癫痫发作是癫痫诊断的基本条件，单次或者单簇的癫痫发作如难以证实和确定在脑部存在慢性的功能障碍时，诊断必须谨慎。所以一般认为在出现第二次无诱因发作之后才应该开始AEDs治疗。但是针对以下一些特殊情况可以在首次发作后考虑开始AEDs治疗：1.并非真正的首次发作，在一次全面性强直-阵挛发作之前，患者有过被忽视的失神或肌阵挛等发作形式，此类患者再次发作的可能性很大，应该开始AEDs治疗。2.部分性发作、有明确的病因、影像学有局灶性的异常、睡眠中发作、脑电图有肯定的癫痫样放电以及有神经系统异常体征等。这些因素预示再次发作的风险增加，可以在首次发作后征得患者及家属同意后开始AEDs治疗。3.虽然为首次发作，但其典型的临床表现及脑电图特征符合癫痫综合征的诊断，如Lennox-Gastaut综合征、婴儿痉挛等，可以在首次发作后开始AEDs治疗。4.患者本人及监护人认为再次发作难以接受，可向其交待治疗的风险及益处，与其协商后开始AEDs治疗。(三)有部分患者虽然有两次以上的发作，但发作的间隔期在1年以上甚至更长，此类患者是否需要药物治疗值得商榷。由于发作间歇期太长，对于疗效的判断和适宜剂量的选择都比较困难，而且可能导致患者的依从性不好，所以在向患者及监护人说明情况后，可以暂时推迟药物治疗。(四)有明确促发因素的发作，如停服某种药物、酒精戒断、代谢紊乱、睡眠剥夺或者有特定促发因素的反射性癫痫等，可能随潜在的代谢性疾病的纠正或去除诱因而使发作消失，并不需要立刻开始AEDs治疗。二、抗癫痫药物的选择70%-80%新诊断的癫痫患者可以通过服用单一AEDs使发作得以控制，所以初始治疗的药物选择非常重要，选药正确可以增加治疗的成功率。根据发作类型和综合征分类选择药物是癫痫治疗的基本原则。同时还需要考虑以下因素：禁忌证、可能的副作用、达到治疗剂量的时间、服药次数及恰当的剂型、特殊治疗人群(如育龄妇女、儿童、老人等)的需要、药物之间的相互作用以及药物来源和费用等。(一)根据发作类型和综合征的选药原则1.卡马西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯、苯巴比妥、左乙拉西坦、唑尼沙胺、加巴喷丁、奥卡西平可用于部分性发作的单药治疗。苯妥英钠尽管疗效确切，但由于其具有非线性药代动力学特点，容易引起毒副反应，药物之间相互作用多，长期使用的副作用比较明显，已经逐渐退出部分性发作治疗的一线药物。2.丙戊酸钠、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦可用于各种类型的全面性发作的单药治疗。卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、奥卡西平可用于全面性强直阵挛发作的单药治疗。3.丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦是广谱的AEDs，对部分性发作和全面性发作均有效，可作为发作分类不确定时的选择。4.所有的新型AEDs物都可以作为部分性癫痫的添加治疗。(二)有一些AEDs物可能使某些发作类型加重，在某些情况应避免使用(表3-5)。(三)苯巴比妥是最早用于临床的AED，属于作用谱较广的AED、疗效确切、价格低廉、使用方便，WHO推荐在发展中国家，特别是经济欠发达的农村地区用苯巴比妥治疗癫痫(主要用于强直阵挛型发作的控制)。(四)氯硝西泮目前仍较多的用于肌阵挛发作和一部分难治性癫痫的治疗，但其镇静作用比较明显，并且有耐受性和成瘾性，增减剂量均应缓慢进行。三.单药治疗的原则(一)目前对于癫痫的治疗强调单药治疗的原则，70%-80%左右的癫痫患者可以通过单药治疗控制发作，其优点在于：1.方案简单，依从性好;2.药物不良反应相对较少;3.致畸性较联合用药小;4.方便对于疗效和不良反应的判断;5.无药物之间的相互作用;6.减轻经济负担。(二)如果一种一线药物已达最大可耐受剂量仍然不能控制发作，可加用另一种一线或二线药物，至发作控制或最大可耐受剂量后逐渐减掉原有的药物，转换为单药。(三)如果两次单药治疗无效，再选第三种单药治疗获益的可能性很小，预示属于难治性癫痫的可能性较大，可以考虑合理的多药治疗。四.合理的多药治疗(一)尽管单药治疗有着明显的优势，但是约有20%的患者在两次单药治疗后仍然不能很好的控制发作，此时应该考虑合理的多药联合治疗。所谓合理的多药联合治疗即“不增加不良反应而获得满意的发作控制”。从理论上讲，多药治疗有可能使部分单药治疗无效的癫痫发作得以缓解，但也有可能被不良反应的增加所抵消。合用的药物种类越多，相互作用越复杂，对于不良反应的判断越困难。因此建议最多不要超过三种AEDs联合使用。(二)多药治疗之前应该对药物的作用机制、药代动力学特点以及与其他药物之间的相互作用有所了解，这是合理的多药联合治疗的基础。应该避免同一作用机制、相同副作用的AEDs物联合应用，以及有明显的药代动力学方面相互作用的药物联合应用。(三)多药联合治疗选药建议：1.选择不同作用机制的药物：如γ氨基丁酸(GABA)能样作用的药物与钠通道阻滞剂合用，可能有更好的临床效果。如卡马西平、拉莫三嗪或苯妥英钠与丙戊酸钠、托吡酯、加巴喷丁、左乙拉西坦的联合使用。而应避免两种钠通道阻滞剂或两种具有GABA能样作用的药物合用。2.避免有相同的不良反应、复杂的相互作用和肝酶诱导的药物合用：加巴喷丁、左乙拉西坦很少与其它药物产生相互作用，适合与其它药物合用。丙戊酸钠与拉莫三嗪合用可能产生对疗效有益处的相互作用(丙戊酸钠延长拉莫三嗪的半衰期，使其血浆浓度升高，但须适当调整起始剂量，以避免特异体质的不良反应)。3.如果联合治疗仍不能获得更好的疗效，建议转换为患者最能耐受的治疗(继续联合治疗或转为单药治疗)，即选择疗效和不良反应之间的最佳平衡点，不必一味的追求发作的完全控制，而导致患者不能耐受。五.抗癫痫药物的调整(一)AEDs对中枢神经系统的不良影响在治疗开始的最初几周明显，以后逐渐消退。减少治疗初始阶段的不良反应可以提高患者的依从性，而使治疗能够继续。应该从较小的剂量开始，缓慢的增加剂量直至发作控制或最大可耐受剂量。儿童一律按体重计算药量，但最大剂量不应该超过成人剂量。(AEDs的使用方法见表3-6)。(二)治疗过程中患者如果出现剂量相关的副作用(如头晕、嗜睡、疲劳、共济失调等)可暂时停止增加剂量或酌情减少当前用量，待副作用消退后再继续增加量至目标剂量。(三)合理安排服药次数，既要方便治疗，提高依从性，又要保证疗效。如果发作或药物的不良反应表现为波动形式(昼夜变化)，可考虑更换AEDs的剂型(如缓释剂型)或调整服药时间和服药频率，以减少药物处于峰浓度时的副作用加重和处于谷浓度时的发作增加。(四)如果AEDs治疗失败应该采取以下措施：1.检查患者的依从性：不按医嘱服药是抗癫痫治疗失败常见的原因之一。医师应告诉患者按时服药的重要性，要求患者定期随访。有条件的医院可以通过血药物浓度监测，了解患者的依从性。2.重新评估癫痫的诊断：根据患者临床表现和脑电图特征判断对发作和综合征的分类是否准确。检查患者是否存在潜在的进行性神经系统疾病。3.选择另一种有效且副作用较小的，逐渐加量至发作控制或最大可耐受剂量。发作控制后可考虑逐渐减掉原来的AED，减药应在新药达稳态血药浓度之后进行，减量应该缓慢进行。(五)合并用其他抗癫痫药患者换新抗癫痫药时注意事项和方法：1.单一药物治疗是抗癫痫药物治疗应遵守的基本原则。但是许多癫痫患者就诊时已经在服用一种或几种抗癫痫药，发作仍然没有控制。怎么调整药量或换药：(1)如原AED选择恰当，调整剂量。最好测定血药浓度，个体化调整剂量。(2)如原AED选择欠妥，换另一种新AED：患者新换的AED至维持量时，如发作停止，再缓慢撤掉原来用的AED。发作停止的含义是：对发作频繁的患者有五个发作间期没有发作(如过去患者平均7—8天犯一次，有35—40天没有发作)可以逐渐撤掉原来用的AED。对发作不频繁的患者加新AED后有三个月没有发作可以逐渐撤掉原来用的AED。(3)每次只能撤掉(原来服用的)一种药物，撤掉一种药物之后，至少间隔1月，如仍无发作，再撤掉第二种药物。2.撤药方法如下：(1)苯妥英钠(大仑丁100mg/片)：儿童每二周减25mg;成人每二周减50mg。(2)卡马西平(国产100mg/片;得理多200mg/片)：儿童每二周减50mg;成人每二周减100mg。(3)丙戊酸钠(200mg/片;)：儿童每二周减100mg;成人每二周减200mg。(4)德巴金缓释片(500mg/片)：儿童每二周减125mg;成人每二周减250mg。3.如果在撤药过程中出现发作，应停止撤药，并将药物剂量恢复到发作前的剂量。六.抗癫痫药物的不良反应(一)所有AEDs都可能产生不良反应，其严重程度因不同个体而异。AEDs的不良反应是导致治疗失败的另一个主要原因。大部分不良反应是轻微的，但也有少数会危及生命。(二)最常见的不良反应包括对中枢神经系统的影响(镇静、嗜睡、头晕、共济障碍、认知、记忆损害等)、对全身多系统的影响(血液系统、消化系统、体重改变、生育问题、骨骼健康等)和特异体质反应(见