白藜芦醇产品介绍

1白藜芦醇产品介绍一、课题的提出源于白藜芦醇的发现白黎芦醇的发现缘于医学上的一种反常现象，即“法国怪圈”。法国人的饮食中动物性脂肪含量高，胆固醇摄入量大，且吸烟嗜酒，其人均葡萄酒饮用量居世界首位，由此似乎可以认为由于饮食和生活方式的因素，法国人应该是一个具有健康危险的群体。但出人意料的是，比起那些正常饮食中不包括葡萄酒的人来说，进餐中饮葡萄酒的法国人的心血管疾病的发病率及死亡率较低。经研究发现其标准人群(35到64岁)中，冠心病的死亡率男性约为英国的l/2，为美国的l/4，女性约为英国的1/3，为美国的1/4。法国怪圈引出的结论是法国人英国人和美国人的饮食结构基本相同，不同的是：英国人爱喝烈性蒸馏酒；美国人爱喝啤酒；法国人则钟情于葡萄酒。显然，差别和起作用的就是葡萄酒。而葡萄酒中含有白藜芦醇权威医学解释：法国人经常喝红葡萄酒，是红葡萄酒中的多酚类物质起到了保健作用。1989年WHO证实：葡萄酒中所含的白藜芦醇导致了“法国悖论”现象。二、白藜芦醇的生物活性1.抗肿瘤活性白藜芦醇对癌症的起始、增殖、发展三个主要阶段均有抑制乃至逆转作用。在起始阶段，能减少自由基形成，诱导Ⅱ期药代酶增多，有拮抗二噁英作用；在增殖阶段，能抑制环氧合酶COX，抑制过氧化氢酶CAT，抑制癌细胞增殖；在发展阶段，诱导癌细胞分化和凋亡。2.心血管保护作用白藜芦醇可以增加脉压，促进毛细血管开放，减少休克时白细胞的激活和黏附，扩张微血管，改善微循环，增强心功能，具有治疗休克作用。3.抗氧化、抗自由基作用白藜芦醇具有抗氧化，清除自由基及影响花生四烯代谢的药理作用。白藜芦醇浓度达到1.3μg/mL时能明显抑制大鼠红细胞自然氧化溶血和由H2O2引起的氧化溶血，对小鼠心肝肾的过氧化脂质产生有明显抑制作用。Miura等证明白黎芦醇的多2酚氢氧基结构具有抗氧化性，能显著抑制肝微粒体、脑线粒体及突触体氧化损伤过程中DNA的生成。4.保肝作用白藜芦醇对脂质过氧化物有很强的抑制作用，能降低血清和肝脏的脂质，减少脂质过氧化物在体内的积累，从而有保护肝脏免受损坏的作用。白藜芦醇苷可减少大鼠肝中过氧化类脂化合物的堆积，降低血清中天冬氨酸氨基转氨酶(AST)和丙氨酸氨基转氨酶(ALT)。白藜芦醇苷在对过氧化氢所致的小鼠肝细胞氧化损伤有明显作用，能提高肝细胞的超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性。白藜芦醇能诱导肝成纤维细胞表型的改变，显著减少成纤维细胞的增殖，对肝纤维化和肝癌的治疗具有重要意义5.抗炎作用白藜芦醇能够抑制一氧化氮合酶的活性，降低一氧化氮合酶的基因表达和酶活性，从而起到抗发炎的作用。6.抗激素活性7.提高免疫作用—抗HIV8.抗菌、抗病毒作用Jeandent和Sbaghi等的研究表明：葡萄受到葡萄霜霉菌浸染后，离坏死果实较近的没有受到浸染的部位，白黎芦醇的含量很高，且能有效地抑制坏死区的扩张。研究表明，白藜芦醇的含量与其抵抗真菌侵犯的能力有关。三、白藜芦醇目前的应用状况国外：作为保健品上市美国ParadiseHerbResveratrolLifeExtension加拿大NaturalResveratrol日本食品添加剂、酒类添加剂国内：保健品上市，抗癌药物的辅助治疗、降脂胶囊天津天狮集团生产的“天狮活力康胶囊”四川康高新制药股份有限公司的“紫金胶囊”西安纳贝生物工程技术有限责任公司“纳贝益生胶囊3四、相关新药研发—药物市场预期加拿大Welichem公司：以白藜芦醇为前体开发的新药苯烯莫得2005：通过美国FDA的批准；2008：在加拿大本土完成二期临床2007：申报中国一类合成新药；2008年1月31日：通过初审美国Abbott公司：2005：以白藜芦醇为母体结构开发的新药分子，取代基未公布中科院上海有机所：2008：在白藜芦醇基础上增加杂环结构，构建新药分子。五、国内生产现状资源：虎杖0.4%葡萄籽50μg/g花生红衣25μg/g浸提；超声提取；超临界流体萃取；微波辅助萃取；纤维素酶提取。2、化学合成：未实现工业化生产六、化学合成技术1、Guiso等利用Heck反应2、Solladie等通过Perkin反应OHCHOCHOOSiROHOAc(I)HORSiOHOAcO(I)+OAcIPd(OAc)2/Et3NPph3/乙腈AcOOAcOAcCH3ONa/CH3OHTHFOHOHOH43、李晓光等利用Witting反应4、Y.B.Feng等利用Witting-Horner反应COOHEt3N/Ac2OCOOH铜粉/喹啉OPr-iOPr-ii-PrOi-PrOCHOi-PrBr/无水NaCO3/DMFref.CHOi-PrOOPr-i(phS)2/THFi-PrOOPr-iOPr-iBCl3/CH2Cl2OHOHHOHOOHi-PrOOPr-iOPr-i(phS)2OCH3OCH3BBr3OHOHCH3OHO(phS)2OCH3OCH3BBr3OHOHCH3OHO5近年来，人们对化学合成白琴芦醇的研究取得了一些进展，但以上合成路线中均存一些不易实现工业化的步骤(红框内为难以实现工业化部分)，因此，设计出原料方便易得、生产成本低、适合工业化生产的合成白藜芦醇的工艺不仅具有很大经济效益，而且具有较大社会效益。七、项目进展目前国内生产厂家均是通过植物提取法（虎杖中提取）制备白藜芦醇。研发部正与一科研院校进行洽谈，白藜芦醇是该院校在做外包产品加拿大新药--苯烯莫得时的一个类似物，该新药已进行了中试放大。合成路线简单、原料易得，易实现工业化生产，我们希望进行技术合作和引进。合成路线如下：OHOHCOOHCH3OH/HClOHOHCO2CH3(CH3)2SO4K2CO3/acetoneOMeOMeCO2CH3OMeOMeCO2NHNH2MeOOMeCHO(I)CH2OHOMePBr3/CH2Cl2OMeCH2BrP(OEt)3OMeCH2PO(OEt)2OMeOMeOMeOHOHOH(I)OHOHCOOHMe2SO4CO2MereductionOMeCH2OHSOCl2OMeCH2ClMeOMeOMeOOMeYstep1=90～92%Ystep2=94～96%Ystep3=93～95%P(OEt)3OMeCH2PO(OEt)2RCHOOMeR脱甲基化OHRMeOMeOHOYstep4-6=40～42%6加拿大新药--苯烯莫得的合成工艺，已实现中试放大（部分相同）P(OEt)3OMeCH2PO(OEt)2RCHOOMeR脱甲基化OHRMeOMeOHOCOOHHOOHMe2SO4H3COOCH3COOCH3i-PrOH/H2SO4H3COOCH3COOHBF3Et2OH3COOCH3CH2OHSOCl2H3COOCH3CH2Cl1500L1500L2000L500L200L500L10L