多黏菌素的临床应用

多重耐药形势下多黏菌素的临床应用价值---“老朋友再见面”WHO发布全球耐药性细菌报告：情况极为严峻！2014年4月，世卫组织（WHO）发布了史上最完整的基于114个WHO会员国资料的《2014全球抗菌药物耐药调查的报告》抗菌药物的广泛耐药性，已经出现在世界上每一个角落WorldHealthOrganization2014.ANTIMICROBIALRESISTANCEGlobalReportonsurveillance《Nature》关注末日危机：后抗生素时代即将到来:即使是普通感染和轻伤感染也有可能致命耐药菌挑战已经成为公共卫生热点2016年杭州G20峰会的关注2016年联合国大会的讨论议题2016上海全球健康大会的议题•G20公报46/48条有关抗生素耐药性问题阐述：–抗生素耐药性严重威胁公共健康、经济增长和全球经济稳定。我们确认有必要从体现二十国集团自身优势的角度，采取包容的方式应对抗生素耐药性问题•细菌耐药为迄今为止列入联合国大会讨论议题的4个医学问题之一（另3个为艾滋病、结核病、埃博拉感染）•2016上海全球健康促进大会，李克强总理致辞中也提及控制细菌耐药的迫切性。大会开设了抗生素滥用的主题论坛2016年5月21日，世界卫生组织发表文章呼吁应对全球耐药感染问题，并援引英国JimO’Neill爵士本周发表的《全球抗菌素耐药回顾》报告及建议，指出，到2050年，抗菌素耐药每年会导致1000万人死亡。如果任其发展，可累计造成100万亿美元的经济损失。英国JimO’Neill爵士2016年5月发表《全球抗菌素耐药回顾》报告及建议，提出一个全面行动计划，呼吁不仅是一个国家、而是全世界合力预防耐药感染，战胜日益严重的抗菌素耐药威胁。WHO呼吁全球应对耐药菌感染问题全球行动方案：五大策略性目标•Toimproveawarenessandunderstandingofantimicrobialresistance•Tostrengthensurveillanceandresearch•Toreducetheincidenceofinfection•Tooptimizetheuseofantimicrobialmedicines•Toensuresustainableinvestmentincounteringantimicrobialresistance.•提高对抗菌药物耐药性认识与理解•强化监测和研究•降低感染发生率•优化抗菌药物的使用•确保抗击细菌耐药的可持续投资细菌耐药性变迁推动抗菌药物发展620世纪初40年代，青霉素进入大规模生产阶段发现青霉素酶发现头孢菌素酶21世纪初60年代，耐酶青霉素和广谱青霉素迅速发展40年代60年代70年代80年代90年代70年代，第一、二代头孢菌素迅速发展80年代，三代头孢、单环类、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯、头孢烯类相继上市90年代后，四代头孢及其他β-内酰胺酶抑制剂复合制剂和碳青霉烯类上市1.汪复等.实用抗感染治疗学.2005年.2.肖永红.临床抗生素学.3.王睿.临床抗感染药物治疗学..2006年.•β-内酰胺酶由普通酶进展为超广谱酶•细菌耐药问题逐渐引起重视，针对β-内酰胺酶开发新的抗菌药物成为当时药物主要研究方向之一青霉素酶的出现促进了耐酶青霉素及头孢菌素的发展随着β-内酰胺酶的出现，其他对酶稳定性更强的抗菌药物相继上市临床面临问题、革兰阴性菌耐药性严重不动杆菌属（鲍曼不动90.2%）对抗生素耐药率（n=8060）不动杆菌属对多数抗菌药物耐药率50%，多黏菌素B高度敏感CHINET20160.17.445.149.85555.76969.472.573.174.97575.877820102030405060708090100多黏菌素B替加环素头孢哌酮/舒巴坦米诺环素阿米卡星复方磺胺甲噁唑庆大霉素氨苄西林/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦亚胺培南头孢吡肟环丙沙星头孢他啶美罗培南哌拉西林耐药率（％）0.88.914.815.116.417.818.118.219.827.627.828.630.446.905101520253035404550多黏菌素B阿米卡星庆大霉素哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟头孢哌酮/舒巴坦环丙沙星头孢他啶哌拉西林美罗培南头孢哌酮氨曲南亚胺培南替卡西林/克拉维酸耐药率（％）5831株铜绿假单胞菌对抗菌药的耐药率（%）铜绿假单胞菌耐药严重2016CHINET当今对相关流行病学的认识我国G-菌检出率呈逐年上升趋势革常见发生耐碳青霉烯的病原菌：不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌、克雷伯菌耐碳青霉烯的肠杆菌的主要耐药机制为产碳青霉烯酶即CPE(carbapenamase-producingenterobacteriacae耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染的治疗药物与联合抗菌策略进展，中华医院感染学杂志2016年第26卷第9期2152-2456TumbarelliM.ECCMID10-13May2014BarcelonaClinMicrobiolRev.2012Oct;25(4):682-707.doi:10.1128/CMR.05035-11.2013美国CDC报告中住院患者，CRE感染增加，治疗困难住院患者CRE血流感染，死亡率近50%WHO耐药菌优先性列表优先1级（（critical）Priority1）——危急碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯类耐药、三代头孢菌素耐药的肠杆菌科优先2级（Priority2）——高度（high）万古霉素耐药屎肠球菌甲氧西林耐药、万古霉素中介与耐药的金黄色葡萄球菌克拉霉素耐药幽门螺杆菌氟喹诺酮类耐药弯曲菌氟喹诺酮类耐药沙门菌三代头孢菌素耐药、氟喹诺酮类耐药的淋病奈瑟菌优先3级（Priority3）——中等（medium）青霉素不敏感的肺炎链球菌氨苄西林耐药流感嗜血杆菌氟喹诺酮类耐药志贺菌27February2017CARSS监测，我国不同地区间CRE检出率亦存在差异•全国细菌耐药监测网（CARSS）2015年数据显示：大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的耐药率分别为1.9%和7.6%，且不同地区间耐药率亦存在较大差异大肠埃希菌肺炎克雷伯菌Ref..:CARSS2015背景CRKP：耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌19972001200320062015MacKenzie首次报道北卡罗来纳州首次发现KPC酶KPC-2\KPC-3NDM\VIM\OXA-48我国首次分离出KPC-2CHINET耐药率≈15%KPC酶：A类丝氨酸碳青霉烯酶水解所有β内酰胺类抗菌药物,但对头孢他啶和头孢西丁相对较弱42.415.315.61110.31099.24.93.4319.214.414.111.80510152025200520062007200820092010201120122013201420152016耐药率（％）亚胺培南美罗培南肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率(CHINET2005-2016)研究证实：既往碳青霉烯的使用(碳青霉烯暴露)是诱发耐药菌的高危因素研究显示：既往碳青霉烯类使用是导致泛耐药菌株*产生的独立危险因素，机械通气及抗菌药物使用时间等均会增加细菌耐药风险*CRAB泛耐药菌株；#分离出AB前14d内使用碳青霉烯类抗生素治疗一项2006年-2008年6月入住复旦大学附属中山医院ICU诊断为Ab医院获得性肺炎的Logistic多因素回归分析结果显示陈海红等.中国感染与化疗杂志.2010;10(2):94-99.危险因素OROR置信区间P值使用过碳青霉烯类抗菌药物#6.2291.356-28.4230.018APACHEⅡ评分≥204.5721.093-19.1260.037机械通气时间过长1.1701.010-1.3540.036抗生素使用时间1.0671.000-1.1390.049多种抗菌药物暴露与CRE感染高风险相关CRE感染的主要高危因素1碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染高危因素2•当地流行、爆发CRE•年龄70岁•糖尿病•查尔森指数3•入住ICU•侵入性操作（CVC，内镜）•既往使用头孢菌素类•既往使用碳青霉烯类•既往使用氟喹诺酮类•近期接受实体器官或造血干细胞移植•机械通气•长期住院•延长住院时间•既往暴露于碳青霉烯类或头孢菌素类近期有研究提示关于抗菌药物与CRE感染相关性的另一观点：•暴露于抗菌药物的累积剂量与CRE感染具有相关性，而非暴露于某一类抗菌药物1.BassettiMetal.CurrOpinInfectDis2016,29:583–5942.MartirosovDMetal.DiagnosticMicrobiology&InfectiousDisease.2015,85(2):266-275抗生素研发几近干涸如果没有众多利益攸关方的紧急协调行动，世界就会迈向后抗生素时代，多年来可治疗的常见感染和轻微伤痛可再一次置人于死地。——世卫组织卫生安全事务助理总干事KeijiFukuda博士WHO2014.ANTIMICROBIALRESISTANCEGlobalReportonsurveillanceXDR-GNB感染的抗菌治疗原则1.临床标本中分离到XDR-GNB，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌浓度（MIC值）较接近敏感（或中介）折点的抗菌药，大剂量联合治疗原则3.联合用药，XDR-GNB感染常需联合使用抗菌药4.根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间5.肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整6.尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病早期联合应用耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染的治疗药物与联合抗菌策略进展，中华医院感染学杂志2016年第26卷第9期2152-2456TumbarelliM.ECCMID10-13May2014BarcelonaClinMicrobiolRev.2012Oct;25(4):682-707.doi:10.1128/CMR.05035-11.KPC的敏感性多粘菌素，敏感度约80%替加环素，敏感度约76%庆大霉素，敏感度约82%磷霉素、氨曲南体外敏感性较高的抗菌药：替加环素、多粘菌素。65%的菌株对美罗培南的MIC16mg/L各种抗生素对产耐碳青霉烯酶的作用ClinMicrobiolRev.2012Oct;25(4):682-707.doi:10.1128/CMR.05035-11.A:≥2种抗菌药联合包括碳青霉烯类B:≥2种抗菌药联合不包括碳青霉烯类C:单用氨基糖苷类D:单用碳青霉烯类E:单用替加环素F:单用黏菌素G:无有效治疗药物单药治疗、联合治疗AntimicrobAgentsChemother.2014;58(4):2322-8.doi:10.1128/AAC.02166-13.Epub2014Feb10.疾病改善治愈率，存活率，联合用药均是优于单独用药替加环素在产碳青霉烯酶的作用DiagnMicrobiolInfectDis.2015Oct;83(2):183-6.doi:10.1016/j.diagmicrobio.2015.06.011.Epub2015Jun23.TigecyclinewastheonlycompoundthatdemonstratedgoodinvitroactivityagainstCRE(MIC50/90,0.5/2μg/mL;88.6%susceptibleat≤1μg/mL23MDR/XDR不动杆菌--联合方案广泛耐药革兰阴性杆菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国