研究性课题

免疫系统疾病------艾滋病一、简介艾滋病（AcquiredImmun0deficiencySyndr0me。）是一种危害性极大的传染病，由感染艾滋病病毒（HIV病毒）引起。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的T淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，使人体丧失免疫功能。二、艾滋病的发现1959年，在现在的刚果共和国，一名成年男子在进行血浆测试时发现一种怪异病毒，但当时仍不知道艾滋病毒的存在。1969年，在美国的圣路易斯，一名15岁非洲籍美国少年突然病死，其体内组织发现了HIV病毒。1976年，一名挪威水手病死，发现其体内HIV病毒。1981年6月5日，美国疾病预防控制中心在《发病率与死亡率周刊》上登载了5例艾滋病病人的病例报告，这是世界上第一次有关艾滋病的正式记载。1982年，这种疾病被命名为艾滋病。不久以后，艾滋病迅速蔓延到各大洲。1985年，一位到中国旅游的外籍人士患病入住北京协和医院后很快死亡，后被证实死于艾滋病，这是我国第一次发现艾滋病病例。三、艾滋病的起源HIV起源何方?主要有三种假说，即自然说、医源说和人为说。自然说认为，HIV是自然演变而产生的，在偶然的机会感染了人类。比较流行的观点是HIV来源于非洲的黑猩猩或绿猴等，医源说认为，人类在生产小儿麻痹症疫苗时使用了被污染的黑猩猩器官组织，在疫苗接种时被感染。人为说又有几种观点，一是认为HIV是美国中央情报局制造的生物武器，二是认为它是基因工程带来的灾难，三是认为HIV是纳粹的残渣余孽或者某个疯狂的科学家企图进行种族灭绝、建立世界新秩序的产物。但是，随着研究和调查的深入，专业人员否认了后两种说法，而肯定前一种说法。在HIV是自然演化的假说中，研究人员又认为HIV—1来自于非洲黑猩猩，而HIV-2来自于非洲黑白眉猴。被HIV感染的人类早期标本一共有三个。它们是1959年收集的一位生活在刚果民主共和国的成年男性的血浆，1969年收集的在美国圣·路易斯死亡的一位非洲后裔的人体组织标本，还有一位是1976年死亡的挪威海员的人体组织标本。1998年美国著名华裔科学家何大一领导的阿伦·戴蒙艾滋病研究中心对1959年采集的血浆标本进行了研究分析。他们认为，在这位生活在非洲班图部落的男性体内所发现的HIV是目前在全世界传播的HIV亚型的祖先。从它的进化程度来推断，HIV感染人类的时间应当是在1959年以前不太长的一段时间内。大约是在40年代或者是50年代初期。2000年1月，美国洛斯阿拉莫斯国家实验室的贝特·科伯博士通过收集各种数据，建立一个复杂的数学模型，然后由计算机模拟HIV的进化过程，得出结论说，HIV是在1910年～1930年间进入人体的。地点是西部非洲。他认为自己所下结论的时间误差为20年。在此之前的1986年，HIV的发现者之一，法国的蒙塔格尼尔已从西非AIDS患者体内分离出了HIV-2。2003年5月12日比利时生物学家范达美对从几内亚比绍的一个小镇坎丘果(Canchungo)采集的HIV-2感染者的样本进行分析，并与当地黑白眉猴的SIV(猴免疫缺陷病毒)进行比较，得出结论说HIV-2是先后于1940年和1945年感染人体的。其中，HIV-2A于1940年前后从黑白眉猴传到人，而HIV-2B则于1945年前后从黑白眉猴传到人。由于历史上的战争、奴隶贸易等，使得输血、性交易盛行，从而使得HIV-2得到广泛传播，比如1966年，几内亚比绍就出现了第一例因输血而染上HIV-2的病例。而且，几内亚比绍的独立战争(1963年～1974年)与HIV-2的开始流行有着时间上的一致性。HIV-1来自何处?2003年6月13日美国研究人员在《科学》杂志发表题为“黑猩猩SIV病毒的混合起源”的文章，认为HIV-1的前身是黑猩猩体内的一种猴免疫缺陷病毒(SIV)，而SIV则可能是不同猴子体内的另外两种SIV病毒重组后的产物。非洲多种猴子体内都携有不同的SIV病毒。美国、英国和法国科学家们将这些病毒与黑猩猩体内的SIV病毒进行了基因组比较分析，发现作为人类艾滋病病毒前身的SIV病毒，很可能是由红冠白脸猴和大斑鼻猴体内的两种SIV病毒重组而成。具体的途径则推测为，黑猩猩应该是通过捕食红冠白脸猴和大斑鼻猴而分别感染了两种SIV病毒。这两种病毒很可能在黑猩猩体内发生重组，产生了新的SIV病毒。人类也许在猎食黑猩猩的过程中感染了SIV病毒，这种病毒最终演化成了目前在全球流行的HIV-1。而HIV-2可能直接来源于西非一种猴子身上的SIV病毒，而没有经过黑猩猩这一环节。最近研究人员通过研究又进一步证实，HIV-1起源于西非黑猩猩身上的SIV。美国亚拉巴马大学的比阿特丽斯·哈恩等研究人员从喀麦隆收集到了黑猩猩亚种的血样。他们知道这种被捕获的亚种黑猩猩有几只被确认携带有SIV，几乎与人的HIV-1完全一致，但是他们承认不清楚为何这种动物拥有SIV。这个发现证实了过去长期怀疑的野生动物是HIV的自然宿主，也支持艾滋病起源的一种假说，即第一个艾滋病病人是通过与丛林中黑猩猩的污染血液接触而感染的，最终这种病毒从民主刚果的金萨沙附近开始蔓延，然后传播到全球。哈恩等人推测的HIV-1传播的途径是，当地非洲人捕猎和屠宰黑猩猩而被SIV感染，而SIV在人体经过演变成为HIV-1。这个推论建立在生物学基础上。黑猩猩体内的SIV与人类的HIV-1极其相似，这意味着人是直接从黑猩猩那里染上病毒的。这否定了以前一些专家的推论，即人和黑猩猩都是从猴子那里染上HIV的。而黑猩猩是以什么方式染上猴的HIV的呢?只能推论是黑猩猩捕食猴时染上的。1959年在民主刚果首都金萨莎发现第一例人的HIV阳性的血样，这是HIV-1首次在人体中的发现。具体的推论只能是，从喀麦隆南部到金萨莎有一条运输通道，通过这个通道，西非丛林的许多物质包括野生动物出现在市场上。于是SIV就通过这样的途径从丛林到了人间，并演化为HIV-1。这也许是目前最好的解释，但是这些环节还有很多疑问和细节，需要今后更多的研究来证实。四、致病机理1、HIV的细胞嗜性：HIV侵入人体后，通过与细胞表面的CD4受体结合，在辅助受体(fusin，CCR5等)的参与并相互作用下，主要感染CD4+T淋巴细胞，并在其内增殖复制，使CD4+T细胞大量损耗，病毒释出至血液形成HIV血症，致使感染向全身扩散；更多的CD4+T细胞被感染和破坏。HIV还通过其他受体，如Fc及补体受体、脑细胞及肠上皮细胞的半乳糖神经氢酸酶等感染其他细胞，HIV可侵入巨噬细胞，并随该细胞至体内许多组织，造成多脏器损伤。所以，除CD4+T细胞外，HIV还感染单核巨噬细胞、滤泡树突状细胞、脑星状细胞、少突胶质细胞、血管内皮细胞、肠上皮细胞和肾脏组织细胞等，引起不同程度病理损害，而机体免疫系统首当其充，损害也是最严重。由于体内大量CD4+T细胞被破坏和功能障碍，最终导致机体免疫缺陷。2、HIV感染导致体内CD4+T细胞耗竭：人体感染HIV后直至发展为艾滋病需要经过数年及至更长的时间。由于大量CD4+T细胞被HIV破坏，致使机体免疫功能障碍。HIV感染导致CD4+T细胞耗竭的原因主要是：(1)HIV侵入CD4+T细胞，在其中增殖，使CD4+T细胞溶解和破坏；或因HIV复制后芽生释出，引起细胞膜损伤和功能障碍而导致细胞损害；(2)受HIV感染的CD4+T细胞表面所表达的病毒糖蛋白分子gp120，可与多个未感染的CD4+T淋巴细胞表面的CD4分子结合形成融合细胞，导致更多的CD4+T淋巴细胞溶解；(3)从感染细胞表面脱下的游离gp120分子，与未感染的CD4+T淋巴细胞结合，在抗体和补体参与下受K细胞攻击而受损(ADCC作用)；(4)HIV感染CD4+T细胞前体(骨髓干细胞)使CD4+T细胞生成减少；(5)HIVgp120能诱导感染的和未感染的CD4+T细胞程序死亡；此外，还可能因HIV感染所致导的自身免疫反应，导致CD4+T细胞损耗。除CD4+T细胞外，其他免疫细胞也会受HIV感染的影响和破坏。单核-巨噬细胞表面也具有HIV受体，但其感染率很低，受感染后也很少导致溶解和死亡，因而往往成为HIV在体内长期贮存的场所，并将HIV呈递至其他组织和器官，如携带HIV进入中枢神经系统。HIV对单核—巨噬细胞致病变较轻，但仍可使一定数量的细胞功能受损，处理抗原能力降低。在HIV感染初期，B淋巴细胞可能由于HIV或其蛋白直接刺激而被激活，使周围血中B淋巴细胞数量增加，并自发分泌免疫球蛋白，导致血中IgG和IgA水平升高。尔后B细胞功能异常，则表现对新抗原刺激反应性下降，抗体生成降低，机体对细菌等病原的易感性增加。又由于HIV直接和间接作用，使机体的CD8+T细胞和NK细胞失去抗病毒活性。最终导致整体的免疫功能缺陷，从而诱发一系列机会性感染和肿瘤的发生。HIV感染初期的病毒血症期，伴有或不伴有临床症状，随后则为临床潜伏期，此阶段体内免疫机制使病毒控制在低水平复制状态，外周血中被HIV感染的细胞数量很少，大约在10个受HIV感染细胞中只有1个能复制病毒，其余9个细胞内的HIV呈潜伏型，难以在PBMCs中发现有病毒基因表达，而淋巴组织中的HIV远多于PBMCs。在淋巴细胞中HIV还可通过细胞一细胞播散。3、促使潜伏型HIV激活、增殖，发展为艾滋病的有关因素：(1)所感染病毒株的表型(phenotype)人体感染HIV后，在病毒刺激下机体相继发生特异性细胞免疫和特异性体液免疫反应产生中和抗体。在其免疫压力下，体内增殖快、毒力高的S1病毒株发生变异成为增殖慢、毒力低的NS1病毒株。无症状感染者一般分离不到SI病毒株，CD4+T细胞总数下降也较慢。如果所感染的HIV毒株由NSI变成SI株，则往往表明感染者的病程进展加快，即将进入或已经进入艾滋病期。(2)体内辅助T淋巴细胞Th类型和细胞因子Th-1和Th-2细胞分别产生I型(IL-2、IFN-γ等)和II型(IL-4、IL-6、IL-10)细胞因子。在无症状期，体内Th细胞以Th-1为主。Th-1细胞分泌的IL-2激活并维持着CD8+T细胞的抗HIV活性，而IL-10能阻止Th-1细胞产生IL-2。故认为体内Th-1为主转向以Th-2为主，是无症状期到艾滋病期过渡的关键。此外，在艾滋病期患者体内单核巨噬细胞产生肿瘤坏死因子α(INF-α)的活性增强，血清中TNF-α水平升高。TNF-α能促进T细胞内HIV复制；IL-6、IL-10能协同增强HIV复制。(3)体内CD8+T细胞活性CD8+T细胞通过对HIV感染细胞的细胞毒作用和分泌抗病毒因子(CAF)抑制HIV复制，阻止HIV在细胞间传播，进而又抑制体内病毒株由NSI型转变成SI型。(4)感染初期的免疫状况HIV感染早期，如果体内不能产生有效的中和抗体，则HIV载量就会维持在较高水平，并较快的由NSI向SI表型转变。体内如能产生有效的中和抗体，则HIV被抑制在低水平，经过相当长一段时间后，体内出现免疫逃逸毒株，伴随着NSI表型向SI表型转变，病毒载量升高，CD4+T细胞数下降，逐步向艾滋病期发展。(5)其他病毒感染合并人疱疹病毒(HSV、CMV、EBV、HHV-6等)或T细胞白血病病毒(HTLV)I、II型感染，常可使体内潜伏型HIV激活，增强HIV在体内复制，加速病情进展。五、传播途径HIV可以通过无症状的HIV感染者而传播。也可以从艾滋病患者传给他人。目前流行病学研究已经明确证实了HIV/AIDS传播有三大传播途径，即性接触传，血液传播和母婴传播。（1）性接触播：包括同性与异性之间的性传播。大多数人是通过与某个已经感染了HIV的人性交而染上该病毒。阴道和肛门性交是性传播HIV的主要途径。传播可以通过阴道、直肠以及尿道湿润的粘膜内皮，也杰以通过皮肤或口腔粘膜的破损或伤口处，伴随着精液，血液或阴道/宫颈分泌手从已感染HIV的一方传染到另一方。男性同性恋中的传播中的传播方式主要是肛，这是因为肛门和尿道表面是由脆弱的柱状上皮细胞构成，富于血管，肛交时易受损伤，使HIV易于侵入血液。男性同性恋中群交和乱交更易助长H