糖尿病的发生机制降血糖药的药理作用及研究进展(025220)

1糖尿病的发生机制降血糖药的药理作用及研究进展一、前言糖尿病是由于胰岛素绝对或相对缺乏，及不同程度的胰岛素抵抗，引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。持续高血糖是其基本生化特点，久病可致多系统慢性进行性病变，包括广泛血管病变引起心、脑、肾、眼、神经损害，功能不全。病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱。2004年估测，2001年世界发病率2.8%，患者1.71亿；预测2030年世界发病率4.4%，患者3.66亿；其中发达国家患者增加42%由0.51亿增至0.72亿，发展中国家患者增加170%由0.84亿增至2.28亿。我国原是糖尿病的低发区，1995年全国糖尿病协作组调查发现1994的发病率是1980年的3倍。中国每年新增患者约为12万，每天约有3000个新增患者。由于其发病与环境因素改变的关系十分密切，所以还会升高，加之人口基数大，患病人数还会增高。30年内患病率将达到5~10%。届时全国糖尿病患者总数将愈1亿。（一）糖尿病的病因学分类1、1型糖尿病（1）.免疫介导（2）.特发性2、2型糖尿病3、其他特殊类型糖尿病（1）.β细胞功能遗传性缺陷MODY等（2）.胰岛素作用遗传性缺陷（3）.胰腺外分泌疾病（4）.内分泌疾病（5）.药物或化学药品所致糖尿病（6）.感染（先天性风疹、巨细胞病毒、其他）2（7）.不常见的免疫介导糖尿病（8）.有时伴有糖尿病的其他遗传综合征4、妊娠糖尿病（GDM）（二）胰岛素的合成和释放胰岛素(Ins)由胰岛β细胞（占胰岛细胞总数60-70%）分泌，胰岛α细胞（占胰岛细胞总数20-25%）分泌胰高血糖素（Ggn）；胰岛δ细胞（占胰岛细胞总数2-8%）分泌生长抑素(ss)；胰岛PP细胞（占胰岛细胞总数5-10%）分泌胰多肽(pp)。其中高血糖素与生长抑素通过旁分泌作用对胰岛素的释放有调节作用。胰岛素（Ins）是由两条肽链组成的多肽。A链21个氨基酸残基，B链30个氨基酸残基，由两个二硫键连接起来。胰岛素合成的控制基因在第11对染色体短臂上。胰岛素基因区DNA向mRNA转录，mRNA从细胞核移向细胞浆的内质网，转译成由105个氨基酸残基构成的前胰岛素原。前胰岛素原经过蛋白水解作用除其前肽，生成86个氨基酸组成的长肽链——胰岛素原（Proinsulin）。胰岛素原随细胞浆中的微泡进入高尔基体，经蛋白水解酶的作用，切去31、32、60三个精氨酸连接的链，断链生成没有作用的C肽，同时生成胰岛素，分泌到B细胞外，进入血液循环中。未经过蛋白酶水解的胰岛素原，一小部分随着胰岛素进入血液循环，胰岛素原的生物活性仅有胰岛素的5%。胰岛素半衰期为5－15分钟。在肝脏，先将胰岛素分子中的二硫键还原，产生游离的AB链，再在胰岛素酶作用下水解成为氨基酸而灭活。胰岛β细胞中储备胰岛素约200U，每天分泌约40U。空腹时，血浆胰岛素浓度是5～15μU/mL。进餐后血浆胰岛素水平可增加5～10倍。胰岛素是与C肽以相等分子分泌进入血液的。临床上使用胰岛素治疗的病人，血清中存在胰岛素抗体，影响放射免疫方法测定血胰岛素水平，在这种情况下可通过测定血浆C肽水平，来了解内源性胰岛3素分泌状态。胰岛素分泌的生理模式有基础分泌和负荷后的胰岛素分泌两种。胰岛素的基础分泌维持血浆中胰岛素的基础水平。静脉葡萄糖负荷：胰岛素分泌分两个时相：第1相(快速)胰岛素分泌(AIR)维持时间数分钟，b细胞接受葡萄糖刺激，在0.5-1.0分钟的潜伏期后，出现快速分泌峰，持续5-10分钟后减弱；第2相(慢速)胰岛素分泌：与血糖水平有关，快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰，其峰值位于刺激后30分钟左右。（三）胰岛素分泌的调节1．血糖的作用血糖浓度是调节胰岛素分泌的最重要因素，当血糖浓度升高时，胰岛素分泌明显增加，从而促进血糖降低。当血糖浓度下降至正常水平时，胰岛素分泌也迅速恢复到基础水平。2．氨基酸和脂肪酸的作用许多氨基酸都有刺激胰岛素分泌的作用，其中以精氨酸和赖氨酸的作用最强。在血糖浓度正常时，血中氨基酸含量增加，只能对胰岛素的分泌有轻微的刺激作用，但如果在血糖升高的情况下，过量的氨基酸则可使血糖引起的胰岛素分泌加倍增多。脂肪酸和酮体大量增加时，也可促进胰岛素分泌。3．神经调节胰岛受迷走神经与交感神经支配。刺激迷起神经，可通过乙酰胆碱作用于M受体，直接促进胰岛素的分泌；迷走神经还可通过刺激胃肠激素的释放，间接促进胰岛素的分泌。交感神经兴奋时，则通过去甲肾上腺素作用于α2受体，抑制胰岛素的分泌。4．激素的作用影响胰岛素分泌的激素主要有：①生长激素、促皮质素和促甲状腺素：能直接或间接刺激胰岛素分泌②甲状腺素：对胰岛素分泌无即时影响，但切除甲状腺后β细胞4对葡萄糖的反应减弱③糖皮质激素：切除肾上腺后β细胞对葡萄糖反应减弱，药理剂量糖皮质激素短期内加强β细胞对葡萄糖和磺酰脲类的反应，长期用反应下降。④性激素与避孕药：孕激素使胰岛素反应增强。1年反应减弱⑤生长素、皮质醇、甲状腺激素以及胰高血糖素告示可通过升高血糖浓度而间接刺激胰岛素分泌，因此长期大剂量应用这些激素，有可能使B细胞衰竭而导致糖尿病；⑥胰岛D细胞分泌的生长抑至少可通过旁分泌作用，抑制胰岛素和胰高血糖的分泌，而胰高血糖素也可直接刺激B细胞分泌胰岛素。⑦胃肠激素，如胃泌素、促胰液素、胆囊收缩素和抑胃肽都有促胰岛素分泌的作用，但前三者是在药理剂量时才有促胰岛素分泌作用，不像是一引起生理刺激物，只有抑胃肽（GIP）或称依赖葡萄糖的促胰岛素多肽（glucose-dependentinsulin-stimulatingpolypeptide）才可能对胰岛素的分泌起调节作用。GIP是由十二指肠和空肠粘膜分泌的多肽。实验证明，GIP刺激胰岛素分泌的作用具有依赖葡萄糖的特性。口服葡萄糖引起的高血糖和GIP的分泌是平行的，这种平行关系导致胰岛素的迅速而明显的分泌，超过了静脉注射葡萄糖所引起的胰岛素分泌反应。有人给大鼠口吸取葡萄糖并注射GIP抗血清，结果使血中葡萄浓度升高，而胰岛素水平却没有明显升高，因此可以认为，在肠内吸收葡萄糖期间，GIP是小肠粘膜分泌的一种主要的肠促胰岛素因子。除了葡萄糖外，小肠吸收氨基酸、脂肪酸及盐酸等也能刺激GIP的释放。有人将胃肠激素与胰岛素分泌之间的关系称为“肠-胰岛轴”，这一调节作用具有重要的生理意义，使食物尚在肠道中时，胰岛素的分泌便已增多，为即将从小肠吸收的糖、氨基酸和脂肪酸的利用做好准备；（四）胰岛素受体介导的信号传递胰岛素在细胞水平的生物作用是通过与靶细胞膜上的特异受体结合而启动的。胰岛素受体为胰岛素起作用的靶细胞膜上特定部位，5仅可与胰岛素或含有胰岛素分子的胰岛素原结合，具有高度的特异性，且分布非常广泛。受体是一种糖蛋白，每个受体由α、β各两个亚单位组成，并由各两条亚基组成四聚体型受体。α亚单位穿过细胞膜，一端暴露在细胞膜表面，具有胰岛素结合位点。β亚单位由细胞膜向胞浆延伸，是胰岛素引发细胞膜与细胞内效应的功能单位。胰岛素与亚单位结合后，β亚单位中酪氨酸激酶被激活，使受体磷酸化，产生介体，调节细胞内酶系统活性，控制物质代谢。胰岛素最显著的功能是提高组织摄取葡萄糖的能力，促进肝脏、肌肉和脂肪组织中的合成代谢.另一方面，促进RNA，DNA合成，刺激细胞的生长分化.这些功能通过两条主要的信号传递途径得以实现.一条由磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)控制;另一条由GTP结合蛋白Ras控制.PI3K首先与IRS-1结合，从而接近IR并被锚定在细胞膜上.PI3K被IR磷酸化活化后，催化PIP2(4，5-二磷酸-磷脂酰肌醇)的形成，启动肌醇磷脂信号系统，引发细胞的Ca2+动员及蛋白激酶C的持续活化，提供了细胞生长的内动力，从而促进细胞的分裂和分化.这一效应也可以通过IR直接磷酸化磷脂酶C-γ型(PLCγ)达到.胰岛素通过控制翻译起始及延伸因子的磷酸化程度来调节细胞内蛋白质的合成，此外，PI3K亦可活化葡萄糖转运蛋白GluT4，使之转移到细胞膜附近，负责葡萄糖的运输。（五）胰岛素生理作用胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。作用机理属于受体酪氨酸激酶机制。1．调节糖代谢胰岛素能促进全身组织对葡萄糖的摄取和利用，并抑制糖原的分解和糖原异生，因此，胰岛素有降低血糖的作用。胰岛素分泌过多时，血糖下降迅速，脑组织受影响最大，可出现惊厥、昏迷，甚至引起胰岛素休克。相反，胰岛素分泌不足或胰岛素受体缺乏常导致血糖升高；若超过肾糖阈，则糖从尿中排出，引起糖尿；同时由于血液成份中改变(含有过量的葡萄糖)，亦导致高血压、冠心病和视网膜血管病等6病变。胰岛素降血糖是多方面作用的结果：（１）促进肌肉、脂肪组织等处的靶细胞细胞膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞。（２）通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP浓度，从而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。（３）通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为乙酰辅酶A，加快糖的有氧氧化。（４）通过抑制PEP羧激酶的合成以及减少糖异生的原料，抑制糖异生。（５）抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，减缓脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加。2．调节脂肪代谢胰岛素能促进脂肪的合成与贮存，使血中游离脂肪酸减少，同时抑制脂肪的分解氧化。胰岛素缺乏可造成脂肪代谢紊乱，脂肪贮存减少，分解加强，血脂升高，久之可引起动脉硬化，进而导致心脑血管的严重疾患；与此同时，由于脂肪分解加强，生成大量酮体，出现酮症酸中毒。3．调节蛋白质代谢胰岛素一方面促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成，一方面抑制蛋白质的分解，因而有利于生长。腺垂体生长激素的促蛋白质合成作用，必须有胰岛素的存在才能表现出来。因此，对于生长来说，胰岛素也是不可缺少的激素之一。4．其它功能胰岛素可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内；可促进脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。（六）糖尿病临床表现典型表现：“三多一少”加乏力非典型表现：无症状、早期肥胖，皮肤瘙痒，反应性低血糖和并7发症表现并发症急性并发症：急性代谢紊乱：高渗性非酮症糖尿病昏迷、糖尿病酮症酸中毒感染：疖痈、真菌、结核等慢性并发症为最主要危害，可累及全身大血管病变：无特征性，高发、病重、进展快，累及主动脉、冠脉、脑、肾、肢体动脉。机制：LDL、VLDL正相关，HDL负相关，胰岛素、性激素、CA、GH、高血糖、内皮功能紊乱、血小板功能异常有关微血管病变：累及肾、视网膜、心肌等，特征性改变，在管腔直径100um以下的毛细血管及微血管网出现微血管瘤、基底膜增厚和微循环障碍。机制：山梨醇旁路代谢增强，GH过多，血液流变学改变，凝血机制失调，血小板功能异常，红细胞2，3-DPG、HbA1c增高致组织缺氧有关。糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病心肌病变、神经病变、糖尿病足。（七）糖尿病实验室检查1、尿糖阳性2、血糖升高3、葡萄糖耐量实验4、糖化血红蛋白A1和糖化血浆白蛋白5、血浆胰岛素和C肽测定6、ICA、IAA、GAD-Ab7、血脂，离子，肾功，血、尿酮体，血气分析，血浆渗透压，眼底检查，心脏和神经的相关检查等（八）诊断标准糖尿病：空腹血糖或=6.7mmol/L，口服75克G2h后血糖=11.1mmol/L。8葡萄糖耐量受损：空腹血糖或=6.7mmol/L，口服75克G2h后血糖=6.7mmol/L但11.1mmol/L。二、1型糖尿病病因与发病机制（一）遗传因素遗传易感性：人类第六对染色体短臂上的人类白细胞抗原(HLA)-D基因与1型糖尿病发病有关。近年随新技术的应用，又陆续发现了许多位点与1型糖尿病有关联，但并未明确相关基因的结构和功能。（二）环境因素病毒感染是中药的环境因素，感染后直接损伤胰岛β细胞或作用于免疫系统诱发自身免疫。（三）自身免疫90%1型DM，血循环中有多种β细胞免疫性损伤标志物（四）化学物质有些药品可直接损伤胰岛β细胞引起1型糖尿病。有报道缺乏母乳喂养，使用牛奶与1型糖尿病高发有关（抗牛血清白蛋白抗体，牛奶蛋白IgA与I