第三章药物化学作业

第三章外周神经系统药物一、名词解释(提示：用最简练的语言准确表达)1、拟胆碱药2、胆碱酯酶抑制剂3、激动剂能与细胞上受体或信号转导途径的分子相结合，并产生天然物质的典型生理效能的化学品或药物。4、拮抗剂能减弱或阻止另一种分子或信号转导途径的药物、酶、抑制剂或激素类等分子5、部分激动剂指药物与受体有较强的亲和力,仅有较弱的内在活性。部分激动剂在单独使用或与受体拮抗剂合用时产生较弱的激动作用,在激动剂存在时则会产生拮抗作用6、非经典的抗胆碱酯酶药7、抗胆碱药:抗胆碱药是具有阻滞胆碱受体，使递质乙酰胆碱不能与受体结合而呈现与拟胆碱药相反的作用的药物。8、肌松药:N2胆碱受体阻断药,肌松药作用于神经肌肉接头的突触后膜（运动终板）上的N2受体，阻滞神经冲动的正常传递，导致骨骼肌松弛。9、软药:软药是容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性，这类药物被称为软药。10、硬药:硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。11、局部麻醉药:是一类能在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动发生与传递的药品，简称“局麻药”。在保持一是清醒的情况下，可逆的引起局部组织痛觉消失。一般的，局麻药的作用局限于给药部位并随药物从给药部位扩散而迅速消失。二、问答题（注意答案的用语规范和准确）1、合成M受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？相同点：①合成M胆碱受体激动剂与大部分合成M胆碱受体拮抗剂都具有与乙酰胆碱相似的氨基部分和酯基部分；②这两部分相隔2个碳的长度为最好。不同点：①在这个乙基桥上，激动剂可有甲基取代，拮抗剂通常无取代；②酯基的酰基部分，激动剂应为较小的乙酰基或氨甲酰基，而拮抗剂则为较大的碳环、芳环或杂环；③氨基部分，激动剂为季铵离子，拮抗剂可为季铵离子或叔胺；④大部分合成M胆碱受体拮抗剂的酯基的酰基a碳上带有羟基，激动剂没有；⑤一部分合成M胆碱受体拮抗剂的酯键可被-O-代替或去掉，激动剂不行。总之，合成M胆碱受体激动剂的结构专属性要大大高于拮抗剂。2、叙述从生物碱类肌松药的结构特点出发，寻找毒性较低的异喹啉类N受体拮抗剂的设计思路？生物碱类肌松药具有非去极化型肌松药的结构特点，即双季铵结构，两个季铵氮原子相隔10~12个原子，季铵氮原子上有较大取代基团，另外多数还都含有苄基四氢异喹啉的结构。以此结构为基础，人们从加速药物代谢的角度，设计合成了苯磺阿曲库铵(AtracuriumBesylate)为代表的一系列异喹啉类神经肌肉阻断剂。AtracuriumBesilate具有分子内对称的双季铵结构，在其季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代，使其在体内生理条件下可以发生非酶性Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，迅速代谢为无活性的代谢物，避免了对肝、肾酶催化代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷——蓄积中毒问题。在体内生理条件下Hofmann消除反应可简示如下：x=吸电子基团3、经典H1受体拮抗剂的几种结构类型具有一定的联系。试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构变化？若以ArCH2(Ar’)NCH2CH2NRR’表示乙二胺类的基本结构，则其ArCH2(Ar’)N一部分用Ar(Ar’)CHO一代替就成为氨基醚类；用Ar(Ar’)CH一代替就成为丙胺类，或将氨基醚类中的－O－去掉，也成为丙胺类；将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类各自结构中同原子上的两个芳环Ar(Ar’)的邻位通过一个硫原子或两个碳原子相互连接，即构成三环类；用Ar(Ar’)CHN一代替乙二胺类的ArCH2(Ar’)N一，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类。4、简述atropine的立体化学？托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋光性5、阐述乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制，设计乙酰胆碱酯酶抑制剂意义何在？进入突触间隙的乙酰胆碱作用于突触后膜发挥生理作用后（乙酰胆碱可引起受体膜产生动作电位），就被胆碱酯酶水解成胆碱和乙酸6、已知化合物A和B回答一下问题。HOHOHNOHCH3HNOHCH3CH3（A）(B)（1）比较A与B的稳定性，并说明理由。（2）它们属于什么类型药物？并说明这类药物的构效关系。（3）A药物能否口服？为什么？为了增强A药物的透膜吸收，延长其作用时间，可以采取什么措施？（4）写出合成A的路线。（5）怎么用理化方法区别A与B?（6）请指出该药物2种或2种以上的代谢途径或代谢产物？7、仔细分析下列药物结构图，回答以下问题：NNSNNNSNNSN(A)(B)(C)（1）这类药物作用的受体是什么？（2）比较A、B、C药物分子的活性？并阐明理由？8、根据结构简化、作用优化、类型衍化，进行药物化学研究的思路，阐述药物化学家是如何从天然生物碱可卡因发现局部麻醉药普鲁卡因？9、局部麻醉药主要分为几类？其作用机制是什么？结合普鲁卡因的结构，分析局部麻醉药的构效关系？芳香酯类和酰胺类，，作用机制:神经冲动的产生和传导有赖于Na+内流而产生的细胞膜除极作用.局麻药通过抑制神经细胞膜Na+内流,阻止神经动作电位的产生和冲动的传导而产生局麻作用.常用局麻药在化学结构上由三部分组成，即芳香族环、中间链和胺基团，中间链可为酯链或酰胺链。根据中间链的结构，可将常用局麻药分为两类：第一类为酯类，结构中具有－COO－基团，属于这一类的药物有普鲁卡因、丁卡因等；第二类为酰胺类，结构中具有－CONH－基团，属于这一类的药物有利多卡因、布比卡因等10、某先导物结构如下，现欲对其进行前药修饰，分析可能的途径，写出修饰后药物的结构式及其可能具有的特点。HOHONH2COOH11、比较Atropine及合成抗胆碱药与乙酰胆碱的化学结构在与胆碱受体作用时的关系。12、说明氯贝胆碱化学和代谢稳定性好的原因？它是构效关系最好的结构，选择性作用于M受体13、经典H1受体拮抗剂有何突出的不良反应？第二代H1受体拮抗剂是如何克服这一缺点？举例说明。