第九章淋巴细胞

1第九章淋巴细胞淋巴细胞T细胞B细胞NK细胞T细胞负责细胞免疫B细胞负责体液免疫免疫活免疫活性细胞性细胞NKNK细胞细胞不需要不需要预先接触抗原，就能杀预先接触抗原，就能杀伤某些被病毒感染的宿主细胞和某些伤某些被病毒感染的宿主细胞和某些肿瘤细胞，发挥天然免疫作用。肿瘤细胞，发挥天然免疫作用。T淋巴细胞来源于骨髓→在胸腺内发育成熟→移行至外周淋巴组织→执行特异性免疫应答。（一）表面标志及其功能（二）T细胞的分类（三）T细胞的生物学功能（四）T淋巴细胞分化发育第一节T淋巴细胞第一节   T淋巴细胞一、T细胞的膜表面分子（一）T细胞抗原受体（TCR）和TCR复合体所有T细胞表面均具有能结合特异性抗原的膜分子，称T细胞抗原受体（TCR）。TCRTCR复合体复合体TCR+CD3TCR+CD3分子分子传导抗原信息1.TCR组成α链和β链（大多）γ链和δ链（少数）分区V区和C区（每条链）V区结合抗原多肽-MHC分子复合体C区连接细胞膜，其羧基末端约有5～12个氨基酸伸入胞浆内。每一个成熟T细胞克隆内的各个细胞具有相同的TCR，可识别同一种特异性抗原。所有T细胞克隆的总和称为T细胞库，所有T细胞克隆的特异性TCR的总和称为TCR库。2.CD3由γ、ε、δ、ζ、η五种肽链组成其中γ、ε、δ形成两对异二聚体（γε和δε）胞外区均有一个Ig样结构区跨膜区负电荷的谷氨酸或天冬氨酸残基胞浆内末端区ITAM（免疫受体酪氨酸活化基序）与传导TCR结合抗原的信息有关3.ζ及η链ζ链+ζ链（多数）、ζ链+η链（少数）ζ链:胞外区9个aa跨膜区负电荷的天冬氨酸胞浆内末端区113个aa(3个ITAM)CD3分子中的ITAM含有酪氨酸，可与酪氨酸激酶结合。2TCR结合抗原酪氨酸激酶活化TAM中的酪氨酸磷酸化(CD3分子)启动细胞内的活化过程TCR复合体{4个二聚体组成的稳定的复合物}跨膜区：CD3分子含负电荷的氨基酸残基与TCR中带正电荷的氨基酸残基发生非共价连接，形成TCR-CD3复合物。T细胞表面的协同信号分子（二）T细胞的膜辅助分子，大多属于Ig超家族1.CD4和CD8——辅助受体，分别出现在不同的成熟Ｔ细胞表面。[1]CD4分子单链跨膜糖蛋白，（T细胞）CD4结合MHCⅡ类分子（APC），称为MHCⅡ类分子受体。具有稳定T细胞与APC结合的作用。[2]CD8分子异二聚体跨膜蛋白，（T细胞）CD8分子结合MHCⅠ类分子（靶细胞）称为MHCⅠ类分子受体。稳定CTL，与带有抗原肽-MHCⅠ类分子复合体的靶细胞结合。CD4和CD8分子在TCR结合抗原后，其胞质区结合的p56lck被激活，催化CD3分子中的ITAMs迅速发生磷酸化，故在T细胞的活化过程中有参与传导抗原刺激信号的重要作用。T细胞表面的协同信号分子：CD28/CTLA-4：B7-1/B7-2CD2（LFA-2，SRBCR）：CD58（LFA-3）LFA-1：ICAM-1，2，3CD40L：CD40PD-1:PD-L1,PD-L2ICOS:ICOSLCD28和CTLA-4——协同刺激受体（1）CD28静止/活化的T细胞表面CD28结合B7-1（CD80）或B7-2（CD86）（T细胞）（B细胞或APC表面）这种结合为T细胞提供协同刺激信号，使已接受抗原刺激开始活化的T细胞进入完全活化状态。（2）CTLA-4活化T细胞上（T细胞）CTLA-4结合B7（APC等），抑制T细胞活化。CD2/LFA-2又称淋巴细胞功能相关抗原-2（LAF-2）。（T细胞）CD2/LFA-2结合LFA-3/CD58（APC）：增强TCR与抗原肽-MHC分子复合体的结合。参与T细胞活化过程中的信号传导作用。CD40L：活化的CD4+T细胞、部分CD8+T细胞（T细胞）CD40L结合CD40分子（B细胞）能促使B细胞充分活化（三）T细胞的其他膜表面分子1.细胞因子受体（三）T细胞的其他膜表面分子1.细胞因子受体IL-2IL-2受体受体单独单独αα链链βγβγ链链αβγαβγ肽链肽链低亲和力低亲和力中亲和力中亲和力高亲和力高亲和力静止静止TT细胞细胞活化活化TT细胞细胞2.丝裂原受体植物血凝素和刀豆蛋白A受体丝裂原有多克隆刺激作用，能与某一亚群淋巴细胞上相应受体结合，使该亚群细胞多数克隆活化。2.丝裂原受体植物血凝素和刀豆蛋白A受体丝裂原有多克隆刺激作用，能与某一亚群淋巴细胞上相应受体结合，使该亚群细胞多数克隆活化。二、T细胞亚群及其功能根据TCR种类不同：T细胞γδT细胞、αβT细胞根据功能不同：T细胞辅助性T细胞（Th）、细胞毒性T细胞（TC/CTL）、调节性T细胞（Treg）根据活化阶段可分为：初始T细胞、效应T细胞、记忆性T细胞3T细胞亚群（TCR种类不同）：（一）γδT细胞1.约占外周血T细胞的1%～5%，在肠道粘膜组织T细胞中约占10%。大多为CD4-和CD8-。2.对抗原的识别和结合可不受MHC分子限制，还能识别非多肽抗原。3.在抗感染免疫和抗肿瘤方面有一定作用。（二）αβT细胞1.CD4+T细胞（1）TCR识别抗原肽-MHC类分子复合体，是MHCⅡ类分子限制性T细胞（CD4+T细胞）（APC）（2）按功能CD4+T细胞Th细胞TCRT细胞和TCRT细胞特性的比较TCRT细胞TCRT细胞TCR多样性分布外周血组织表型CD3+CD2+CD4+CD8-CD4-CD8+CD4-CD8-识别抗原MHC限制性辅助细胞杀伤细胞极高60-70%外周淋巴组织100%60-65%30-35%5%8-17个氨基酸经典MHCThTc低5-15%粘膜上皮100%1%20-50%50%简单多肽、HSP、脂类、多糖MHC类似分子TcTCRTTh细胞亚群初始CD4+T（Th0）细胞可分化为Th1、Th2、Th17[1]Th1产生IL-2、IFN-γ和TNF-β参与细胞免疫和迟发型超敏反应[2]Th2产生IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等，能协助和促进B细胞的增殖和分化，促进抗体的产生[3]Th17细胞：通过分泌IL-17参与固有免疫和某些炎症的发生。初始CD4+T细胞还可分化为Th3和I型调节性T细胞（Tr1）。[4]细胞因子对Th1细胞和Th2细胞的调节作用Th1细胞产生IL-2、IFN-γ促进自身分化和增殖，抑制Th2细胞的分化Th2细胞产生IL-4等促进自身的分化和增殖，抑制Th1细胞的分化增殖2.CTL细胞--CD8+T细胞TCR识别抗原肽-MHC-Ⅰ类分子复合体（CD8+T细胞）（靶细胞）是MHCⅠ类分子限制性T细胞。通常这类细胞对靶细胞具有杀伤活性，故称为细胞毒性T细胞（Tc细胞或CTL）。功能：特异性直接杀伤靶细胞，通过穿孔素/颗粒酶途径、FasL途径靶细胞裂解或凋亡。CTL根据其分泌的细胞因子不同，可分为Tc1：与Th1细胞类似的CTL细胞（IFN-r和IL-12可促进Tc1的生成）Tc2：与Th2细胞类似的CTL细胞（IL-4可促进Tc2的生成）4CD4+T细胞与CD8+T细胞的比较：CD4+T细胞与CD8+T细胞的比较3.调节性T（Treg）细胞CD4+T细胞CD8+T细胞表型CD3+CD4+CD8-CD3+CD8+CD4-识别抗原肽13-17AA8-12AAMHC限制性MHC-II类分子MHC-I类分子Th+++-Tc++++3.调节性T（Treg）细胞一些CD4+T细胞可高表达IL-2R的α链，胞质中表达Foxp3转录因子（是调节性T细胞的标志性分子），称为调节性T细胞。Treg可由胸腺内发育成熟后直接迁移到外周，也可由外周初始T细胞（Th0）经TGF-β等细胞因子诱导分化而来。此类细胞在免疫应答的负调节及自身免疫耐受中发挥重要作用。分为：①自然调节性T细胞（nTreg）直接从胸腺中分化而来。nTreg的表型为CD4+CD25+Foxp3+。nTreg的负调控作用通过两种方式：与靶细胞直接接触；分泌TGF-β、IL-10、IL-35等细胞因子来抑制免疫应答。主要抑制自身反应性T细胞应答。还参与肿瘤的发生和诱导移植耐受。②适应性（诱导性）调节性T细胞（iTreg）表型为CD4+CD25+Foxp3+；在外周由抗原及其他因素诱导产生，来自初始CD4+T细胞。主要有两种亚群：均具有下调免疫应答的特性。Tr1分泌IL-10、TGF-β；Th3分泌TGF-β。③其他调节性T细胞CD8+T细胞中存在一群CD8Treg，对自身反应性CD4+T细胞具有抑制活性。三、T细胞的分化发育阳性选择：（胸腺细胞）（胸腺上皮细胞）TCR自身MHC分子、抗原肽二者结合，胸腺细胞受刺激、增殖并继续分化。二者不结合，胸腺细胞克隆就在原处自行凋亡。经过阳性选择，获得了自身MHC限制性，即产生了能识别自身MHC分子的T细胞，输出到外周淋巴组织，成为能识别和结合自身MHC分子—外来抗原肽复合体的成熟T细胞。阴性选择：（胸腺细胞）（基质细胞DC和Mφ）TCRMHC分子、自身多肽呈高亲和力结合者，细胞凋亡，这些胸腺细胞克隆就会被除去。无高亲和力结合（即阴性反应）的细胞克隆才能继续存活成熟。从胸腺输出到外周的T细胞库中没有针对自身成分的T细胞克隆。这就是成熟个体对自身成分具有自身耐受的重要机制。阳性选择：双阳性T细胞TCR与胸腺皮质内上皮细胞表达的MHC分子有效结合该T细胞继续发育，否则程序性死亡；阴性选择：经历阳性选择的T细胞，其TCR可与胸腺髓质间质细胞（DC和Mφ）表达的MHC-自身抗原肽高亲和力结合，该T细胞凋亡或无能。过程：双阴性细胞（DN,CD4-CD8-）双阳性细胞（DP，CD4+CD8+）阳性选择（获得MHC限制性识别能力）阴性选择（获得自身耐受）成熟的单阳性细胞5B淋巴细胞一、B细胞的膜表面分子（一）B细胞抗原受体（BCR）和BCR复合体BCR是存在于B细胞表面的膜表面Ig（mIg）B淋巴细胞一、B细胞的膜表面分子（一）B细胞抗原受体（BCR）和BCR复合体BCR是存在于B细胞表面的膜表面Ig（mIg）BCRBCR复合体复合体BCRBCR+（（IgIgαα、、IgIgββ））221.BCR（mIg）B细胞的特征性标志类别：mIgM+mIgD多数B细胞mIgG、mIgA或mIgE少数B细胞mIg均为单体，其Fab段可与抗原结合。mIg：跨膜区的长度一致（均为26个aa残基），胞浆内末端区的长度因Ig种类而异mIgM和mIgD的胞浆内末端区仅有3个氨基酸残基，与蛋白酪氨酸激酶相连，后者可启动细胞活化过程的信号传导。2.Igα和Igβ（CD79a和CD79b）异二聚体，以两对异二聚体与BCR结合形成复合体。Igα和Igβ胞浆外区均有一个Ig的功能区、胞浆内末端区均有ITAM当BCR与相应抗原结合形成交联时，其酪氨酸残基磷酸化，启动B细胞活化过程的信号传导。（二）B细胞的膜辅助分子1.CD19-CD21-CD81复合体有信号转导作用CD21结合C3d-抗原-BCR，提高B细胞对抗原刺激的敏感性。其中CD21是EB病毒的受体。2.CD40—协同刺激受体异二聚体，为跨膜蛋白。属TNFR家族。主要表达于成熟和不成熟B细胞、单核细胞和树突状细胞等APC表面。（B细胞）CD40结合CD40L（T细胞）使B细胞充分活化。3.B7-1（CD80）和B7-2（CD86）表达在活化B细胞和其他APC表面，是T细胞表面CD28分子的配体。4.CD20、CD22、CD32二、B细胞的亚群根据B细胞的表面标志和功能分为B1和B2两个亚群。（一）B1细胞（也称CD5+B细胞）1.B1细胞主要定居于腹膜腔、胸膜腔和肠道固有层中2.主要产生低亲和力的IgM3.参与固有免疫（二）B2细胞或普通B细胞1.B2细胞主要定居于淋巴器官。2.不表达CD5分子。3.产生高亲和力抗体，参与机体体液免疫。B-1细胞和B-2细胞的异同性质B-1B-2产生时间更新方式自发性Ig产生特异性分泌的Ig类别体细胞突变频率对TI抗原的应答对TD抗原的应答胎儿期自我更新高低IgM为主低/无是可能出生后骨髓产生低高IgG为主高可能是6三、B细胞的分化发育BCR是存在于B细胞表面的膜