第二十章出血与血栓的基础理论

第二十章出血与血栓的基础理论本章考点1.血管壁止血功能2.血小板止血功能3.血液凝血机制4.抗血液凝固系统5.纤维蛋白溶解系统6.血液流变学7.血栓形成重点：1.掌握血小板结构、特点、生化组成和止血功能2.掌握凝血因子种类、性质和凝血机制难点：1.血小板结构、特点和生化组成2.抗凝和纤溶系统及功能一、血管壁的止血功能（基础知识、相关专业知识）1.血管壁的结构：参与止血作用的血管主要是小动脉、小静脉、毛细血管和微循环血管，这些血管的功能和组织结构虽不完全相同，但基本上均可分为内皮层、中膜层和外膜层三部分。（1）内皮层：由单层内皮细胞连续排列构成。它含有各种细胞器，其中棒管状小体（weibel-paladebody）是内皮细胞特有的细胞器。内皮细胞可合成和贮存多种活性蛋白，包括血管性血友病因子（vWF）、组织纤溶酶原激活物（t-PA）、凝血酶敏感蛋白（TSP）、纤溶酶原激活抑制剂-1（PAI-1）以及凝血酶调节蛋白（TM）等等。（2）中膜层：由基底膜、微纤维、胶原、平滑肌和弹力纤维构成，起支撑内皮细胞、诱导血小板粘附和聚集，并启动凝血过程的作用。另外还参与血管的舒缩功能。（3）外膜层：由结缔组织构成，是血管壁与组织之间的分界层。2.血管壁的调控：血管的收缩和舒张反应受神经和体液的调控。（1）神经调控：血管壁中的平滑肌受神经的支配，通过神经轴突反射来实现。（2）体液调控：内皮细胞可以产生多种活性物质调节血管的收缩和舒张。3.血管壁止血功能（1）收缩反应增强：当小血管受损时，通过神经轴突反射和收缩血管的活性物质如儿茶酚胺、血管紧张素、血栓烷A2（TXA2）、5-HT和ET等使受损的血管发生收缩，损伤血管壁相互贴近，伤口缩小，血流减慢，凝血物质积累，局部血粘度增高，有利于止血。（2）血小板的激活：小血管损伤后，血管内皮下组分暴露，致使血小板发生粘附、聚集和释放反应，结果在损伤的局部形成血小板血栓，堵塞伤口，也有利于止血（一期止血）。（3）凝血系统激活：小血管损伤后，内皮下组分暴露，激活因子Ⅻ，启动内源凝血系统；释放组织因子，启动外源凝血系统。最后在损伤局部形成纤维蛋白凝血块，堵塞伤口，有利于止血（二期止血）。（4）局部血粘度增高：血管壁损伤后，通过激活因子和Ⅻ和激肽释放酶原，生成激肽（bradykinin），激活的血小板释放出血管通透性因子。激肽和血管通透性因子使局部血管通透性增加，血浆外渗，血液浓缩。血粘度增高，血流减慢，有利于止血。二、血小板的止血功能（基础知识、相关专业知识）1.血小板的结构和生化组成：电子显微镜下，血小板结构可分为表面结构、骨架系统、细胞器和特殊膜系统等四部分。（1）表面结构及生化组成：正常血小板表面光滑，有些小的凹陷是开放管道系统（opencanalicularsystem，OCS）的开口。表面结构主要有细胞外衣（exteriorcoat）和细胞膜组成。细胞外衣（糖萼，glycocalyx）覆盖于血小板的外表面，主要由糖蛋白（glycoprotein，GP）的糖链部分组成，是许多血小板受体（如ADP、肾上腺素、胶原、凝血酶等）所在部位。细胞膜主要由蛋白质（包括糖蛋白）和脂质（包括糖脂）组成。膜脂质中磷脂占主要成分（75%～80%），其次是胆固醇（20%～25%），糖脂占2%～5%。各种磷脂在血小板膜两侧呈不对称分布。血小板膜糖蛋白有多种，其含量和功能见表2-20-1。血小板膜上还有Na+-K+-ATP酶（钠泵）、Ca2+-Mg2+-ATP酶（钙泵）和其他阴离子泵，它们对维持血小板膜内外的离子梯度和平衡起着重要作用。表2-20-1主要血小板膜糖蛋白名称分子量（Kd）主要功能GPⅠa160与GPⅡa形成复合物，是胶原的受体GPⅠb165GPⅠc148与GPⅡa形成复合物，是Fn的受体GPⅡa130与GPIa或GPIc形成复合物，是胶原和Fn的受体GPⅡb147GPⅢa105与GPⅡb形成复合物GPⅣ88是TSP的受体GPVⅤ82是凝血酶的受体GPⅨ22与GPⅠb形成复合物TSP：凝血酶敏感蛋白（2）骨架系统和收缩蛋白：电镜下，血小板的胞质中可见微官、微丝及膜下细丝等，它们构成血小板的骨架系统，在维持血小板的形态、释放反应和收缩中起重要作用。（3）细胞器和内容物：电镜下血小板内有许多细胞器，其中最为重要的是α颗粒、致密颗粒和溶酶体颗粒三种。其中，α颗粒含量最多，估计每个血小板中约含100个。三种颗粒中含有多种物质与血小板功能相关。表2-20-2三种血小板颗粒及其内容物致密颗粒（δ）α颗粒溶酶体颗粒（λ颗粒）酸性水解酶β-半乳糖苷酶TSPβ-葡萄糖醛酸酶VWF弹性硬蛋白酶抗纤溶酶胶原酶焦磷酸盐因子Ⅴ，因子Ⅺ肝素酶因子XⅢα亚基趋化因子通透因子白蛋白α1抗胰蛋白酶（α1-AT）α2巨球蛋白（α2-M）C1-抑制剂（C1-INH）血小板衍生促生长因子（PDGF）（4）特殊膜系统和生化组成：血小板有两种特殊膜系统：①开放管道系统是血小板膜凹陷于血小板内部形成的管道系统，参与血小板内与血浆中物质交换，在释放反应中血小板贮存颗粒内容物经OCS排至细胞外。②致密管道系统（densetubularsystem，DTS）散在分布于血小板胞质中，不与外界相通。DTS的膜也由磷脂和GP等组成，并参与花生四烯酸代谢和前列腺素合成。它是Ca2+的贮存部位，通过DTS膜上的Ca2+-Mg2+-ATP酶（钙泵）将血小板胞质中的Ca2+转送至DTS内；同样，Ca2+也可从DTS内释放至胞质中，从而调控血小板收缩蛋白收缩活动及血小板释放反应。2.血小板花生四烯酸（arachidonicacid，AA）代谢：AA是含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，连接在PC、PE和PI甘油骨架的第二位碳原子上。血小板受刺激时，胞质内Ca2+浓度升高，激活PLA2和PLC，在二者的作用下，AA从这些磷脂中游离出来。在环氧酶作用下，AA转变为前列腺素环内过氧化物（PGG2，PGH2）。PGG2和PGH2在血栓烷（thromboxane，TX）合成酶作用下生成血栓烷A2（TXA2），后者极不稳定（半衰期约为30秒钟），很快自发地转变为稳定而无活性的最终产物血栓烷B2（TXB2）。PGG2和PGH2可在各种异构酶的作用下转变为前列腺素D2、E2和F2（PGD2、PGE2、PGF2）或分解成丙二醛（malondialdehyde，MDA）和十七碳羟酸（12L-hydroty-5，8，10-heptadecatrienoicacidHHT）。TXA2是腺苷酸环化酶的重要抑制剂，使cAMP生成减少，从而促进血小板聚集和血管收缩。必须指出，血管内皮细胞膜上的PGG2和PGH2，在PGI2合成酶作用下转变成PGI2，后者极不稳定（半衰期约为2～3分钟），很快自发地转变为稳定而无活性的最终产物6-酮-PGF1α。PGI2是腺苷酸环化酶的重要兴奋剂，使cAMP生成增加，从而抑制血小板聚集和扩张血管。因此，TXA2和PGI2在血小板和血管的相互作用中形成一对生理作用完全相反的调控系统。阿司匹林因其抑制了环氧化酶，从而抑制了TXA2的生成，发挥抑制血小板聚集的作用。3.血小板第三因子（PF3）生成：静止血小板的磷脂酰丝氨酸（PS）分布在细胞膜的内侧，当血小板被激活时，PS翻转向外侧，成为PF3。血小板活化因子能促进血小板聚集、参与炎症和过敏反应。血小板第3因子为凝血因子（Ⅸa、VIIIa、Ⅴa）的活化提供磷脂催化表面。4.血小板的止血功能（1）粘附功能：血小板粘附是指血小板粘附于血管内皮下组分或其他异物表面的功能。参与的主要因素有胶原、vWF、GPIb／Ⅸ复合物、GPIa／Ⅱa复合物。图2血小板粘附和聚集作用的示意图（2）聚集功能：血小板聚集是指血小板与血小板之间相互粘附形成血小板团的功能。参与的主要因素有诱导剂、GPⅡb／Ⅲa复合物、纤维蛋白原、Ca2+。诱导剂主要有ADP、胶原、凝血酶、肾上腺素、AA等。聚集机制：在Ca2+存在条件下，活化的血小板通过GPⅡb／Ⅲa复合物与纤维蛋白原结合，发生聚集。血小板聚集分为第一相聚集指外源性诱导剂引起的聚集反应，第二相聚集是由血小板释放的内源性诱导剂引起的聚集反应。图2血小板粘附和聚集作用的示意图（3）释放反应：在诱导剂作用下，血小板贮存颗粒中的内容物通过OCS释放到血小板外的过程称为释放（分泌）反应。参与释放反应的因素有：诱导剂、Ca2+和完整的骨架系统。（4）促凝功能：包括PF3的促凝活性；接触产物生成活性（CPFA）；胶原诱导的凝血活性（CICA）；α颗粒中凝血因子的释放等。（5）血块收缩功能：血小板具有使血凝块收缩的作用，血凝块缩小并得以加固。血凝块的收缩，有利于伤口的缩小和愈合。（6）维护血管内皮的完整性：血小板能充填受损血管内皮细胞脱落所造成的空隙，参与血管内皮细胞的再生和修复过程，故能增强血管壁的抗力，减低血管壁的通透性和脆性。习题1下列哪种物质是血小板膜上的纤维蛋白原受体（）。A.GPIaB.GPIb-IX复合物C.GPIIb-IIIa复合物D.GPIVE.GPV[答疑编号500726200101]『正确答案』C习题2下列哪种物质是血小板膜上vWF受体（）。A.GPIaB.GPIb-IX复合物C.GPIIb-IIIa复合物D.GPIVE.GPV[答疑编号500726200102]『正确答案』B三、血液凝固机制1.凝血因子特性：凝血因子目前包括14个，除FⅢ存在于全身组织中，其余均存在于血浆中。根据理化性质分为四组。（1）依赖维生素K凝血因子：包括FⅡ、FⅦ、FⅨ和FⅩ，其共同特点是在各自分子结构的氨基末端含有数量不等的γ-羧基谷氨酸残基，在肝合成中必须依赖维生素K。依赖维生素K凝血因子（依K因子）通过γ-羧基谷氨酸与Ca2+结合，再与磷脂结合，这是依K因子参与凝血反应的基础。（2）接触凝血因子：包括经典FⅫ、FⅪ和激肽系统的激肽释放酶原（PK）、高分子量激肽原（HMWK）。它们的共同特点是通过接触反应启动内源凝血途径，并与激肽、纤溶和补体等系统相联系。（3）对凝血酶敏感的凝血因子：包括FⅠ、FⅤ、FⅧ和FⅩⅢ，它们的共同特点是对凝血酶敏感（4）其他因子：包括FⅢ、FⅣ。正常情况下，FⅢ不存在于血液中。FⅣ即Ca离子。2.凝血机制（1）内源凝血途径：内源凝血途径是指由FⅫ被激活到FⅨa—Ⅷa—Ca2+-—PF3复合物形成的过程。（2）外源凝血途径：外源凝血途径是指从TF释放到TF-FⅦa-Ca2+复合物形成的过程。（3）共同凝血途径：共同凝血途径是指由FX的激活到纤维蛋白形成的过程，它是内外源系统的共同凝血阶段。图3凝血机制（左：传统观点；右：现代观点）纤维蛋白的形成至少进行三个步骤（1）分解：纤维蛋白单体（FM）形成，同时释放出纤维蛋白肽A（FPA）和纤维蛋白肽B（FPB）。（2）聚合：FM的聚合，形成可溶性FM聚合物（SFM）。（3）凝固：交联纤维蛋白形成，即纤维蛋白。这个过程需要因子XIIIa和钙离子作用。图4纤维蛋白形成和纤溶亢结果四、抗血液凝固系统正常的抗凝血机制是由细胞和体液两方面的因素来完成的。1.细胞抗凝作用：主要通过单核-巨噬细胞系统、肝细胞及血管内皮细胞来完成。2.体液抗凝作用（1）抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）：是体内主要的抗凝物质，其抗凝作用占生理抗凝作用的70%～80%。AT-Ⅲ是肝素依赖的丝氨酸蛋白酶抑制物，分子中有肝素结合位点和凝血酶结合位点。抗凝机制：肝素与AT-Ⅲ结合，引起AT-Ⅲ的构型发生改变，暴露出活性中心，后者能够与丝氨酸蛋白酶如凝血酶、FⅩa、FⅫa、FⅪa、FⅨa等以1：1的比例结合形成复合物，从而使这些酶失去活性。（2）蛋白C系统：包括蛋白C、蛋白S、血栓调节蛋白（TM）及活化蛋白C抑制物。PC和PS均由肝脏合成，是依赖维生素K的抗凝物质。TM则由血管内皮细胞合成。抗凝机制：凝血酶与TM以1：1比例结合形成复合物，后者使PC释放出小肽，生成活化蛋白C（APC）。APC在PS的辅助下，形成FPS-APC-磷脂复合物，该复合物可以灭活FⅤa、FⅧa；抑制FⅩa与血小板膜磷脂的结合；激活纤