第二十章解热镇痛抗炎药

第二十章解热镇痛抗炎药[目的要求]1．掌握本类药解热、镇痛、抗炎的作用特点及其与PG合成的关系。2．掌握阿司匹林的作用、用途及主要不良反应。3．掌握对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬以及尼美舒利的作用特点。4．熟悉保泰松、甲芬那酸、双氯芬酸、及吡罗昔康的作用及应用特点。5．了解抗痛风药的作用环节。[教学内容]解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs）是一类具有解热、镇痛、大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。又称为非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）。阿司匹林是此类药物的代表。NSAIDs共同的作用机制是抑制环氧酶（cyclooxygenase，COX），干扰体内前列腺素（PG）的生物合成。COX有COX-1和COX-2两种同工酶。COX-1为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及肾功能等的调节。COX-2为诱导型，多种损伤因子和细胞因子可诱导其表达，参与发热、疼痛、炎症等病理过程。NSAIDs对COX-2的抑制作用为其治疗作用的物质基础，对COX-1的作用则成为其不良反应的原因。NSAIDs主要具有三方面的药理作用。1．解热作用：此类药物通过抑制中枢PG合成而发挥解热作用，因而仅降低发热者的体温，对正常体温几无影响。2．镇痛作用：有中等程度镇痛作用，常用于治疗慢性钝痛，其镇痛作用部位主要在外周，通过抑制炎症时PG的合成，减轻PG的致痛作用及痛觉增敏作用。3．抗炎作用：除苯胺类外，大多数解热镇痛药都有抗炎抗风湿作用，抑制炎症反应时PG合成，而缓解炎症反应，对控制风湿性及类风湿性关节炎的临床症状有肯定疗效，但不能根治，也不能防止疾病发展及合并症的发生。NSAIDs按化学结构分为水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及其他有机酸等四类，常用药物有：阿司匹林（aspirin），又称乙酰水杨酸（acetylsalicylicacid）药理作用及应用（1）有较强的解热镇痛抗风湿作用，常用于各种慢性钝痛及感冒发热。对于急性风湿热患者能迅速改善其临床症状，并可用作鉴别诊断。是目前治疗风湿及类风湿性关节炎的首选药物，最好用至最大耐受量。（2）能使PG合成酶活性中心的丝氨酸乙酰化而失活，减少血栓素（TXA2）的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成。小剂量应用可较好的抑制TXA2合成，而不致影响前列环素（PGI2）合成。因而，防治缺血性心脏病建议日服50mg~75mg；防止脑血栓形成可日服30~50mg。药动学特点（1）口服小剂量（1g以下）乙酰水杨酸时，其代谢按一级动力学进行，半衰期约2~3小时。当用量≥1g时，其代谢方式变为零级动力学，半衰期延长至15~30小时，如剂量再增大，可出现水杨酸中毒。因而长期大量应用治疗风湿及类风湿性关节炎时，最好进行血药浓度监测，据此以确定给药剂量及间隔时间。（2）乙酰水杨酸为弱酸性药物，当应用过量时，可采用碱化尿液的方式加速其排泄，降低其血药浓度。主要不良反应（1）胃肠道反应较大剂量口服可引起胃溃疡及不易察觉的胃出血，与它抑制胃粘膜合成PG，减少了内源性的粘膜保护因子有关。（2）凝血障碍由于抑制血小板聚集可使出血时间延长，大剂量还能抑制凝血酶原形成，造成出血倾向。可用维生素K预防。（3）过敏反应除常见的过敏反应外，某些哮喘患者用药后可诱发“阿司匹林哮喘”。其发生机理为此类药抑制环氧酶，PG合成受阻，但不影响脂氧酶，致使引起支气管收缩的白三烯增多，而诱发哮喘。对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛）：是非那西汀的体内代谢产物。其解热镇痛作用缓和持久，强度类似乙酰水杨酸，但无明显抗炎抗风湿作用。常用于感冒发热及慢性钝痛。保泰松：抗炎抗风湿作用强而解热镇痛作用较弱。主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎。保泰松有促进尿酸排泄的作用，可用于急性痛风。其不良反应多且严重，已少用。吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）：是最强的环氧酶抑制剂之一，有显著的抗炎及解热镇痛作用。由于不良反应多，仅用于其它药物疗效不显著的病例。主要治疗各类关节炎和强直性脊柱炎，对癌性发热及其他不易控制的发热常能见效。主要不良反应有胃肠道反应、头痛、眩晕、精神失常、血细胞减少及过敏反应，也可引起“阿司匹林哮喘”。甲芬那酸（甲灭酸）、双氯芬酸（双氯灭酸）：都具有解热镇痛抗炎作用。主要用于风湿及类风湿性关节炎。双氯芬酸抗炎作用较强而不良反应较小。布洛芬（ibuprofen）：抗炎、解热镇痛作用与乙酰水杨酸近似，主要特点是胃肠道反应轻，病人易耐受。常用于治疗风湿及类风湿性关节炎。吡罗昔康（炎痛喜康）：为强效、长效解热镇痛抗炎药。每日服药一次。剂量过大或长期服用可致消化道溃疡、出血。美洛昔康（meloxicam）、尼美舒利（nimesulide）：选择性抑制COX-2，抗炎作用强而副作用较小，用于治疗各类关节炎及组织炎症。长期应用，胃粘膜损伤及胃肠出血发生率低。附抗痛风药别嘌醇能抑制尿酸生成，丙磺舒与苯溴马隆则抑制肾小管对尿酸的再吸收，增加尿酸排泄。秋水仙碱不直接影响尿酸，而是抑制痛风急性发作时的粒细胞浸润，减轻炎症反应。第十九章中枢兴奋药中枢兴奋药（centralstimulants）是能提高中枢神经系统功能活动的一类药物。可分为三类：1、主要兴奋大脑皮层的药物，如咖啡因；2、主要兴奋延脑呼吸中枢的药物，如尼可刹米；3、主要兴奋脊髓的药物，如士的宁。第一节主要兴奋大脑皮层的药物咖啡因（caffeine）[作用与用途]1、小剂量（50—200mg）可使睡意消失，疲劳减轻，精神振奋，思维敏捷；较大剂量可直接兴奋延脑呼吸中枢和血管运动中枢，使呼吸加快加深，血压升高；中毒剂量可兴奋脊髓。还可舒张支气管平滑肌、利尿及刺激胃肠分泌。咖啡因的中枢兴奋及舒张支气管平滑肌的作用可能与其阻断腺苷受体有关。2、主要用于对抗中枢抑制状态，也可配伍治疗某些偏头痛。3、用量过大可致惊厥。吡拉西坦（脑复康，piracetam）能促进大脑皮层细胞代谢，提高脑组织对葡萄糖的利用率，用于各种原因所致的脑损伤。哌醋甲酯（利他林，methylphenidate）及匹莫林（pemoline）临床可用于轻度抑郁及小儿遗尿症、儿童多动症等甲氯芬酯（氯酯醒，meclofenoxate）能促进脑细胞代谢，增加糖类的利用。对中枢抑制状态的患者有兴奋作用。第二节主要兴奋延脑呼吸中枢的药物尼可刹米（nikethamide）又名可拉明（coramin）。直接兴奋延脑呼吸中枢，也可刺激颈动脉体化学感受器而反射性兴奋呼吸中枢，常用于各种中枢性呼吸抑制。山梗菜碱（洛贝林，lobeline）刺激颈动脉体和主动脉体的化学感受器而反射性兴奋延脑呼吸中枢。常用于治疗新生儿窒息、小儿感染性疾病引起的呼吸衰竭。二甲弗林（回苏灵，dimefline）直接兴奋呼吸中枢。呼吸兴奋作用比尼可刹米强。临床用于各种原因引起的中枢性呼吸抑制。贝美格（美解眠，bemegreide）中枢兴奋作用迅速，维持时间短，可用作巴比妥类中毒解救的辅助用药。以上中枢兴奋药主要用于对抗中枢抑制药中毒或某些传染病引起的中枢性呼吸衰竭。他们的选择性一般都不高，安全范围小，兴奋呼吸中枢的剂量与致惊厥剂量之间的距离小。中枢兴奋药应用时应严格掌握剂量。宜限于短时就能纠正的呼吸衰竭患者。临床主要采用人工呼吸机维持呼吸，因为它远比呼吸兴奋药有效而且安全可靠。第二十一章钙拮抗药“钙拮抗药”是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物，又称钙通道阻滞剂。第一节钙离子和钙通道一、钙离子的生理意义二、钙通道的类型根据激活方式的不同分为两类。（一）受体调控的钙通道（ROC）（二）电压依赖的钙通道（VDC）根据其电导值及动力学特性的不同又分为L-、T-、N-、P-、Q-、R-型等亚型。在心血管系统以L-及T-型钙通道为主，临床常用的钙拮抗药主要是作用于VDC的L-型。三、钙通道的分子结构四、钙拮抗药的分类（一）选择性钙拮抗药1．苯烷胺类：维拉帕米，加洛帕米，噻帕米等。2．二氢吡啶类：硝苯地平，氨氯地平，尼莫地平等。3（二）非选择性钙拮抗药4．二苯哌嗪类；桂利嗪、氟桂利嗪等。5．普尼拉明类：普尼拉明等。6．其他类：哌克西林等。第二节钙拮抗药的作用及临床应用一、药理作用（一）对心肌的作用1．负性肌力作用钙拮抗药阻滞Ca2+内流，降低胞浆内Ca2+浓度，故心肌收缩力相应减弱而呈负性肌力作用。由于对动作电位0相没有影响，虽然影响2相坪台，但对整个复极过程无明显影响，即在未明显影响兴奋过程（电活动）的情况下已经抑制了心肌收缩力（机械活动），称为兴奋-收缩脱偶联。心肌收缩力减弱时，心脏功能降低，心肌耗氧会相应减少。由于扩血管降压而导致的后负荷降低，也会显著降低心脏的氧耗。2．负性频率和负性传导作用Ca2+内流除构成心肌反应细胞动作电位的坪台相外，也为窦房结和房室等慢反应细胞的动作电位形成所必需。慢反应细胞的0相去极主要是由Ca2+内流所产生的，故对钙通道阻滞剂敏感。因而可降低窦房结的自律性，减慢心率，同时减慢房室结的传导速度，延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵发性室上性心动过速。二氢吡啶类药物在整体用药时，不表现负性频率和负性传导作用3．对缺血心肌的保护作用钙拮抗药能阻滞Ca2+内流，阻止钙超负荷，减少ATP的分解，降低异常代谢物质（包括自由基）在细胞内的堆积，因此对缺血心肌有保护作用。动物实验证明本类药物能缩小心肌梗死的范围并减少梗死时血中酶含量的变化。对心肌缺血再灌流时出现的心律失常，钙通道阻滞剂也有某种程度的预防作用。钙通道阻滞剂对心肌缺血的保护作用除以上原因外，还与它们能减少心肌作功、降低氧耗、扩张冠脉增加缺血区供血及抗血小板聚集等有关。（二）对血管的作用钙拮抗药通过其阻滞细胞膜上的慢通道而减少Ca2+内流，因而能促使血管平滑肌舒张，对动脉平滑肌的舒张作用尤其明显，使外周阻力降低，降压作用明显。本类药物对大小冠脉均有扩张作用，并改善侧支循环，其增加冠脉流量的作用以双氢吡啶类最强。尤其当冠脉处于收缩状态时，这种舒张作用更为明显。所以其对以冠脉痉挛为主的变异型心绞痛效果尤其良好。由于本类药物在降低冠脉阻力的同时，还能减轻心脏的后负荷，及减少心脏做功，从而改善了心肌对氧的供求关系，故对其它类型的心绞痛也有效。本类药物也舒张脑、肾、肠系膜及肢体血管，用于治疗脑血管和周围血管痉挛性疾病。对静脉的作用小于对动脉的作用，故一般不增加静脉容量。（三）对其他平滑肌的作用钙拮抗药物可明显松弛支气管，较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。对支气管还能减少组胺释放和LTD4的合成，减少支气管粘液的分泌，故防治哮喘有效。（四）改善组织血流的作用1．抑制血小板聚集钙拮抗药物可影响第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。2．增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度（五）其他作用1．抗动脉粥样硬化作用2．抑制内分泌腺的作用二、对钙通道的作用方式（一）作用于钙通道的状态钙通道有三种功能状态即静息态、开放态和失活态。维拉帕米作用于开放态，地尔硝苯地平作用于静息态。（二）频率依赖性（三）受体间的相互影响三、体内过程口服后，它们在胃肠道的吸收很快而完全，且首关消除明显，生物利用度较低，血浆蛋白结合率均高。四、临床应用（一）心血管系统疾病1、高血压钙拮抗药能有效地降低血压，可用于轻、中、重度高血压及高血压危象的治疗，尤其适用于高血压合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺疾患者。对严重高血压可合用血管紧张素转化酶抑制药。2、心绞痛（1）稳定型心绞痛（2）不稳定形心绞痛：nif不宜单用，因可加重心肌缺血，易与普萘洛尔合用。（3）变异型心绞痛：钙拮抗药直接缓解冠脉痉挛，同时改善血液流变学，降低心肌耗氧，是治疗的首选药。3．心律失常钙拮抗药ver、dil治疗阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致的心律失常有良好效果；还可治疗