第二篇第八章抗焦虑药(施慎逊)

1第八章抗焦虑药抗焦虑药物(Antianxietydrugsoranxiolytics）是指人体使用后，在不明显或不严重影响中枢神经其他功能的前提下，选择性地消除焦虑症状的一类药物。主要包括巴比妥类、苯二氮卓类、非苯二氮卓类、抗抑郁药和β受体阻断药。目前临床上巴比妥类药已很少使用，常用的抗焦虑药物是苯二氮卓类、非苯二氮卓类和抗抑郁药。其他还有抗精神病药与抗组胺药也能治疗焦虑症状，这些药物在治疗其主要适应证的同时也有较好的抗焦虑作用，因此也用来治疗焦虑症状，但不常规用于治疗焦虑障碍。抗焦虑药物的主要适应症状是焦虑、紧张、恐惧、失眠。常用于各种焦虑障碍、心身疾病、睡眠障碍、应激障碍等疾病的治疗。第一节抗焦虑药物作用机理一、苯二氮卓类抗焦虑药物的药理作用机制苯二氮卓类（Benzodiazepine，BZ）的药理作用是抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥和中枢性骨骼肌松弛作用。研究发现大脑广泛存在苯二氮卓类受体，分布在各个脑区，而且BZ受体的分布与广泛分布的大脑抑制性递质r-氨基丁酸（GABA）受体近似。GABA受体既与氯离子通道偶联，又与BZ受体间存在功能联系。实验发现BZ可以增加突触后GABA受体的电流，增强GABA受体突触前和突触后的抑制效应。GABA受体分两类：GABA-A和GABA-B。GABA-A对BZ和巴比妥敏感，与选择性开启氯离子通道有关，促使氯离子内流，细胞膜超极化，从而抑制神经元的兴奋。正常情况下GABA-A受体处于抑制状态，不与GABA结合，神经元处于兴奋状态。当BZ与相应受体结合后，使GABA-A受体的抑制被解除，增加了GABA-A受体与GABA的结合，使细胞膜上的氯离子通道打开，氯离子增加内流，细胞内负电增加，细胞外正电增加，达到细胞膜超极化，造成神经元的兴奋阈值增加，达到中枢神经元抑制的目的。而GABA-B受体与Ca离子的活性和cAMP偶联有关，协助调节其他神经递质的释放。因此小剂量BZ时就有抗焦虑作用，可以使患者焦虑、恐惧、紧张、烦躁等症状缓解，其机制可能与药物作用于边缘系统、海马、杏仁核有关。当苯二氮卓类药物剂量加大时，引起镇静、催眠。与药物作用于脑干网状结构的上行激活系统及皮层有关，2也与该系统GABA能神经传导增加有关。二、其他抗焦虑药物的药理作用机制其它抗焦虑药主要有非苯二氮卓类药丁螺环酮（Buspirone），其他还有抗抑郁药、抗精神病药、抗组胺药、β-受体阻断药、黛力新等药物。这些药物的抗焦虑作用涉及脑部的其它神经递质系统如去甲肾上腺素能（NE）系统、5-羟色胺能（5-HT）系统、多巴胺能（DA）等系统。实验表明NE系统尤其蓝斑是预期危险的觉醒中枢，抗精神病药和部分抗抑郁药作用于这个系统，达到抗焦虑作用。5-HT系统对焦虑的适应性起到抑制作用，抗抑郁药、丁螺环酮通过作用于5-HT系统达到抗焦虑目的。而DA系统参与情感性行为和焦虑表现，因此作用与DA系统的抗精神病药物也有抗焦虑作用。以上神经递质系统互相联系，共同作用于脑的不同水平，参与焦虑的作用。1．丁螺环酮的药理作用机制丁螺环酮是第一个非镇静、非苯二氮卓类抗焦虑药。1968年合成，化学结构与丁酰苯类抗精神病药相似。丁螺环酮通过影响突触前和突触后的5-HT1A受体产生抗焦虑的作用。对突触前5-HT1A受体，丁螺环酮是一种完全的激动剂，抑制神经元的点燃，降低5-HT的合成。在海马和皮质，丁螺环酮是一种突触后5-HT1A受体部分激动剂。当5-HT功能亢进时，丁螺环酮起着拮抗剂作用；当5-HT功能降低时，丁螺环酮则起着激动剂的作用。研究发现丁螺环酮对DA-D2受体也有作用，抑制D2受体，而且这种作用遍布整个大脑。丁螺环酮与DA受体的结合比对5-HT1A受体结合更加明显。丁螺环酮对BZ受体及GABA没有作用，因此没有苯二氮卓类的镇静作用、肌肉松弛作用和抗惊厥作用。丁螺环酮没有药物依赖，不会造成药物滥用。丁螺环酮也不影响精神运动性操作，或增加酒精引起的操作损害作用。相反，丁螺环酮不但不损害操作，还能改善酒精诱发的操作效率降低的主观意识。丁螺环酮对苯二氮卓类的撤药症状无效。2．抗组胺类药物的药理作用机制抗组胺类药物是一类可逆性占领组胺受体、竞争性阻断组胺对受体的结合的药物。组织胺受体有两种H1和H2两种类型，H1受体与过敏反应、中枢抑制作用有关，与胃酸分泌也有关。当H1受体兴奋时，血管扩张，毛细血管通透性增3加，血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋。大多数抗组胺药有不同程度的抗M胆碱作用、局麻作用和中枢抑制作用，少数有中枢兴奋和抗5-HT作用。因此，临床上常用抗组胺药来镇静和催眠，乙醇胺类、吩噻嗪类具有较强的中枢抑制作用。有关抗组胺药物的抗焦虑作用至今没有很好地研究过，因此确切的机理不清楚，推测抗组胺药物的抗焦虑作用，可能与其镇静作用相关。不过，抗组胺药物的抗焦虑作用不如苯二氮卓类药物那样明显。临床常用的抗组胺药有苯海拉明、羟嗪、异丙嗪。盐酸苯海拉明（可他敏）属于乙醇胺类，药理作用除了抗组胺的特性外，还有明显的镇静、抗胆碱、止吐和局麻作用。口服吸收完全，1560分钟见效，药物血浓度24小时达峰。一次服药，作用可以维持36小时，98%与血浆蛋白结合，半衰期424小时，首过效应明显，50%的药物在进入体循环前就经肝脏代谢。盐酸羟嗪（安泰乐）属于哌嗪类，本药镇静作用明显，除抗组胺作用外还有抗焦虑、止吐、止痒作用。口服吸收迅速，1530分钟起效，持续46小时。盐酸异丙嗪（非那根）属于吩噻嗪类，药理作用除抗组胺的特性外，还有明显的中枢抑制、抗晕动症、止吐、抗M胆碱和抗5-HT作用。口服吸收完全，首过效应明显，生物利用度低25%左右。口服、肌注或直肠使用后起效迅速，起效时间为20分钟左右。与蛋白结合率高，镇静作用维持28小时。本药可以通过胎盘屏障。3．β-受体阻断药的药理作用机制β-肾上腺素受体阻断药（Beta-adrenergicreceptorantagonists），简称β受体阻断药，能与去甲肾上腺素能神经递质或β受体激动药竞争β受体，从而拮抗β型拟肾上腺素作用。β受体阻断药主要通过阻断β肾上腺素受体，减少心脏活动，降低心率和收缩力，减慢冲动在心脏传导系统的作用。β受体阻断药可拮抗交感神经兴奋所致的肾素释放。β受体阻断药在电生理研究中表现为奎尼丁样稳定细胞膜电位的作用，但发挥膜稳定作用的浓度比一般剂量能达到的浓度要高出60~100倍，故常用量时膜稳定作用与治疗作用无关。β受体分β1和β2，心脏的受体主要是β1受体，支气管主要是β2受体。β受体阻断药分为五类：1类β受体阻断药指无选择性的β受体阻断药，也称β41、β2受体阻断药。2类β受体阻断药是选择性作用于β1受体的阻断药，也称β1受体阻断药。3类指兼有β受体和α受体阻断作用的药物。A类β受体阻断药无内在活性，B类β受体阻断药都有内在活性。β受体阻断药的抗焦虑作用的机理不清。目前使用最多的有：①1A类药有普萘洛尔（心得安），这是最早出现的β1、β2受体阻断药，至今仍应用不衰。普萘洛尔对β1、β2受体无选择性，无内在活性，有膜稳定作用。药用普萘洛尔是含左旋体和右旋体各半的消旋体，只有左旋体才有β受体阻断作用。当交感神经兴奋张力升高时，该药的作用比较明显。阻断平滑肌β2受体作用，表现为支气管和血管收缩，降低最大呼气量，血管外周阻力增加。②2A类药有美托洛尔（倍他乐克），这是β1肾上腺素受体阻断药，无内在活性，膜稳定作用较弱，对心脏作用与心得安相似。对血管和支气管平滑肌的收缩作用比心得安弱，也能降低血浆肾素活性。β受体阻断药普萘洛尔和美托洛尔脂溶性高，口服吸收率大于90%，主要在肝脏代谢，首过效应普萘洛尔60%70%，美托洛尔25%60%。生物利用度普萘洛尔为30%，美托洛尔为40%75%。口服血药浓度高峰时间13小时，半衰期为25小时。老年人肝肾功能减退，普萘洛尔半衰期延长。美托洛尔在体内的代谢受遗传因素的影响，白种人中90%属于快代谢型，半衰期34小时，10%属于慢代谢型，半衰期7.5小时。普萘洛尔和美托洛尔口服血药浓度个体差异很大，可相差20倍，故剂量需要个体化。血浆蛋白结合率普萘洛尔大于90%，美托洛尔仅为12%。4．黛力新药理作用机制黛力新（黛安神、美利曲辛）是氟哌噻吨和四甲蒽丙胺的复合物，每片含10毫克四甲蒽丙胺（melitracen，美利曲辛）和0.5毫克的氟哌噻吨(flupentixol)。本药可提高脑内突触间DA、NA和5-HT等多种神经递质的含量，从而调节中枢神经系统的功能。氟哌塞吨是突触后D1、D2受体抑制剂，通过阻断D2受体起到抗精神病的作用。低剂量时能选择性抑制突触前膜DA自身受体。美利曲辛是一种三环类抗抑郁药，抑制神经递质再吸收，使突触间隙的5-HT和NE浓度增加；具有拮抗利血平作用、抗强直性木僵、增强肾上腺素和去甲肾上腺素的作用，及微弱的镇静作用。另一方面，美利曲辛可以对抗氟哌塞吨产生的锥体外系反应。氟哌塞吨与美利曲辛互相拮抗，使本药的抗胆碱作用较单用美利曲辛弱。因此，5本药在临床上表现两种成分在治疗上的协同效应，在不良反应方面互相拮抗。黛力新有镇静、抗焦虑和抗抑郁作用，但镇静作用不如苯二氮卓类、抗抑郁作用不如常用抗抑郁药。黛力新没有苯二氮卓类的药物依赖和滥用的副作用。氟哌塞吨口服吸收4小时血药浓度达到高峰，生物利用度40%50%。药物首过效应广泛，主要在肝脏代谢，没有活性产物。本药可以通过胎盘屏障，也可以通过乳汁排泄。美利曲辛吸收后3.5小时血药浓度达到高峰，半衰期19小时。蛋白结合率89%，可经乳汁排泄，肾脏排泄为主。第二节抗焦虑药物的种类和临床应用抗焦虑药物种类繁多，由于成瘾性和耐受性的原因，像巴比妥类、丙二醇类药物已经很少用于精神科临床治疗焦虑症状。目前，使用最多的抗焦虑药物有苯二氮卓类、新一代抗抑郁药和其它非苯二氮卓类药。其中苯二氮卓类这类药物因成瘾性和耐受性比较小，不伴意识水平减低，副反应小，使用比较安全，而在临床广泛使用。但还不是理想的抗焦虑药物，理想的抗焦虑药物应符合以下标准：①耐受性好，应用范围广泛；②能消除焦虑，但不引起过度的镇静催眠；③能产生松弛作用，不引起锥体外系症状或共济失调；④不抑制呼吸中枢；⑤无成瘾危险。因此，有人将抗焦虑药分为第一代抗焦虑药和第二代抗焦虑药，第一代抗焦虑药指苯二氮卓类和老的抗焦虑药如β-肾上腺素能受体阻断药、抗组胺药、酚噻嗪类和传统抗抑郁药物。第二代指目前临床应用较多的非苯二氮卓类，包括丁螺环酮、黛力新和第二代抗抑郁药物如SSRIs、NSRIs、NaSSA等。一、苯二氮卓类药苯二氮卓类药物为目前应用最广泛的抗焦虑药，对于控制精神焦虑，紧张和伴随的不安有明显效果。由于其抗焦虑作用快而强，副反应少，安全性高，因而为临床普遍采用。近30年来，此类药发展迅速，迄今已有2000余种。常用的苯二氮卓类分短效和长效两类，短效作用快，短期使用，一天可以多次使用。缺点是作用时间短，比长效药物容易形成耐药性和依赖。长效药物作用时间长，缺点是药理作用时间长，出现次日镇静、嗜睡、乏力等副反应。苯二氮卓类口服后从胃肠道吸收完全，达峰浓度为30分钟到68小时。脂溶性高，分布容积很大，使之能迅速向组织中分布并在脂肪组织中蓄积。脑脊液6中浓度与血清浓度相等。肌内注射吸收不稳定。苯二氮卓类半衰期长短不一，短的26小时，长的3060小时，肝功能不良时半衰期延长。90%与血浆蛋白结合，其中地西泮的血浆蛋白结合率高达99%。主要在肝脏代谢，多数通过氧化分解，也有的通过葡萄糖醛酸化、硫酸化和乙酸化分解代谢，称为II期代谢。经肝脏代谢的产物有去甲西泮、奥沙西泮、替马西泮仍有药理作用。但多数药物的代谢产物（尤其是其N-去甲基代谢物—去甲地西泮）具有与母体药物相似的活性，而其半衰期则比母体药物更长。苯二氮类及其代谢物最终均与葡萄糖醛酸结合，经肾脏排除体外。但本类药物在体内的氧化代谢过程则易受肝功能、老年和同时饮酒的抑制，使t1/2延长。替马西泮、罗拉西泮和氯甲西泮是单纯的II期代谢。而氯氮卓（利眠宁）、地西泮和氟西泮I、II期代谢均有。通过II期代谢