第五章毒性作用的影响因素

第五章毒性作用的影响因素影响毒性作用的因素化学物因素；机体因素；环境条件；化学物的联合作用。第一节化学物因素一、化学结构研究意义开发高效低毒的新化学物；推测新化学物的毒作用机制；预测新化学物的毒性效应；预测新化学物的安全接触限量。(一)取代基的影响苯：麻醉、抑制造血烷烃类取代基愈多，毒性愈大（二）异构体和立体构型异构体的生物活性有差异。、-六六六急性毒性强；-六六六慢性毒性大；α、-六六六兴奋中枢神经系统；、-六六六抑制中枢神经系统。（三）同系物的碳原子数和结构的影响直链饱和烃多具有麻醉作用甲烷和乙烷；丙烷起：麻醉作用、脂溶性；碳原子数是奇数的毒性大于偶数；直链化合物毒性大于异构体：庚烷异庚烷，正己烷新己烷；成环化合物毒性大于不成环化合物：环烷烃的麻醉作用开链烃(四)分子饱和度碳原子数相同时，不饱和键增加，其毒性亦增加。乙烷乙烯乙炔（五）与营养物和内源性物质的相似性外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系统吸收。氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铬和锰通过铁转运机制吸收；铅在肠管经由钙转运系统主动吸收；百草枯通过主动吸收进入肺组织毒性与化学结构的关系研究QSAR定量构效关系试图寻找出分子的结构与其效应的定量关系，预测新分子的生物活性。Hansch方程化学物在体内转运与其疏水性()有关；在作用部位反应与其电性效应参数()和立体效应参数(Es)有关。在多环烃化学物中K区环氧化合物的致癌性亦不如7，8-二氢二醇或9，10-二氢二醇强。后来，Jernia等提出了湾区(bayregion)理论，认为湾区的末端环，在代谢活化和致癌性方面起关键作用，该区正离子的稳定愈高，则致癌性愈强。苯并(a)芘的湾区所形成的终致癌物9，10-二氢二醇环氧化物比之其他部位的环氧化合物，更易形成正碳离子，致癌作用亦最强。QSAR分析方法分类第一类采用的结构描述为分子的整体物化性质，如偶极矩、溶解度、亲电性等；第二类取分子的局部的拓扑性质，即基因、碎片等为结构描述因子。得出与特定活性有关的性质或性质组合。二、理化性质化学物的理化特性对于它进入机体的机会和在体内的代谢转化过程均有重要影响。(一)溶解性、脂/水分配系数固态化学物砒霜（As2O3）和雄黄（As2S3）铅化物气态化学物氟化氢(HF)、氨；二氧化氮(NO2)脂/水分配系数（lipid/waterpartitioncoefficient）是指化合物在脂（油）相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数称为脂水分配系数。一种化合物的脂/水分配系数较大，表明它易溶于脂，反之表明易溶于水，而呈现出化合物的亲脂性或疏脂性。脂/水分配系数大：简单扩散，通过生物膜，易在脂肪组织蓄积，侵犯神经系统；脂/水分配系数小：离子化基团，在生理pH通常是水溶性强，不容易通过膜吸收，易随尿排出体外。血/气分配系数（二）大小、分散度亲水性小分子(200)：能经膜孔(直径为0.4nm)以滤过方式越过膜；离子化合物（小离子）：钠离子为水合物，则不能通过膜孔。分散度分散度越大粒子越小，其比表面积越大，表面活性越大引起金属热；影响进入呼吸道的深度；影响进入呼吸道的溶解度;大于10μm颗粒在上呼吸道被阻;5μm以下的颗粒可达呼吸道深部；小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出；（三）挥发性挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸气压，易于经呼吸道吸入。挥发性的化学物加入饲料后可因挥发而减少接触剂量。经皮吸收的液态化学物，挥发性大的较挥发性小、粘稠不易去除的危害性小。(四)比重在密闭的、长期空气不流通的空间，有毒气体可能因比重不同而分层。火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生。(五)电离度和荷电性pKa值不同的化学物在pH不同的局部环境中电离度不同，影响其跨膜转运；微粒的荷电性影响其在空气中的沉降和呼吸道的阻留率。三、不纯物和化学物的稳定性不纯物包括原料、杂质、副产品、溶剂、赋形剂、稳定剂和着色剂等。不纯物可能影响受检化学物的毒性，影响对受检化学物毒性的正确评价。毒物的不稳定可能影响毒性。四、毒物进入机体的途径毒物可经不同途径进入机体。由于途径不同，毒物在体内经历的过程各异，因而对毒物作用亦产生明显影响。特定化学物给药途径接触持续时间接触频率媒介物1特定化学物给药途径静脉注射≈吸入＞腹腔注射≥肌肉注射＞皮下注射＞皮内注射＞口服＞经皮肤给药2接触持续时间急性大剂量染毒与较长时间低剂量染毒毒性表现不同。3接触频率一次全部给与动物引起严重中毒，分几次引起轻微毒作用，甚至不引起毒作用4媒介物溶剂或助溶剂浓度影响第二节机体因素个体差异的表现动物的不同物种、品系和个体，对同一化学物的毒性反应有量和质的差异。个体之间的反应可存在较大差异。化学毒物一般只造成一个或几个组织器官的损害。引起个体差异的机体因素物种间遗传学的差异；个体遗传学的差异；机体的其他因素。一、物种间遗传学的差异（一）解剖、生理的差异不同物种、种属、品系的动物的解剖，生理，遗传学和代谢过程均有差异。肝脏分叶；发情期；体细胞染色体的数目脉率（次/分钟）(二)代谢的差异量的差异占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的不同。质的差异代谢酶的差异三）物种间遗传因素的影响1990年美国正式启动人类基因组计划(HumanGenomeProject，HGP)。2001年2月美、英、日、法、德、中等六国科学家和美国Celera公司分别公布人类基因组精细图谱。人类基因组精细序列基本数据人类基因组约3.91Gbp，约39000个基因。每个基因平均27Kbp。基因数不超过4万个。基因数是线虫或果蝇的2倍，人有而鼠没有的基因仅300个。已发现和定位26000功能基因，其中42%未知功能，初步确定30多种疾病基因。二、个体间遗传学的差异基因多态性一个基因座位的最常见的等位基因频率不超过0.99，这个基因即具有多态性。它表明在群体中1%的部分存在各自不同的等位基因形式，它们的基因产物的结构和活性有所不同。代谢酶的多态性Ⅰ相酶1．氧化代谢酶(细胞色素P-450)2．酯酶3.环氧水化酶(epoxidehydrolase，EH)Ⅱ相酶1．谷胱苷肽转移酶(GST)2．其它Ⅱ相酶硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT)环境基因组计划分析和确定200多种已知环境疾病易感性基因的遗传序列多样性资料建立基因多态性数据库；明确基因多态性如何影响暴露于特定毒物或致癌物的发病危险性或耐受性。环境基因组计划的主要目的推动有重要功能意义的环境应答基因的多态性研究，确定它们引起环境暴露致病危险性的差异；推进基因-环境相互作用对疾病影响的流行病学研究。环境基因组计划研究的环境有关疾病癌；肺疾病；神经退化疾病；发育疾病；出生缺陷，生殖功能；自体免疫疾病。环境基因组计划研究10类环境反应基因DNA修复基因；外源化学物代谢基因；代谢基因；信号转导基因；受体基因介质基因；参与氧化过程的基因；介导营养因素的基因；细胞周期控制基因；细胞药物敏感基因修复功能的个体差异机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结构和功能得以恢复。这些过程是由于不同功能的酶参与的。各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异。受体与毒作用敏感性蛋白质对于各种外源化学物包括毒物的辨认、结合有高度的特异性与敏感性，结果会影响到外源化学物的生物活性。高等生物体内还有一类重要蛋白质就是受体蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受体上。受体本身可产生变异，它在细胞表面上分布的数量在不同个体、不同的生理状态下均可有差异。三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响机体的健康状况、免疫状态、年龄、性别、营养状况、生活方式等因素对于毒作用的敏感性可以产生不同程度的影响。（一）健康状况遗传缺陷或遗传病的毒作用敏感性高疾病的损害和某种化学物作用相同时，接触化学物往往会加剧或加速毒作用的出现。免疫状态过低或过高都可产生不良后果。不利的环境条件或在动物中引起应激的刺激可影响药物代谢和分布。(二)年龄1．生物转运的差异新生儿和老人胃酸分泌较少，因此可改变某些化学物的吸收；肠的运动性也可受年龄影响而改变化学物的吸收位置；婴儿肠管菌丛缺乏可影响化学物吸收前的转化；婴儿和老人血浆蛋白质和血浆清蛋白水平都较低，可能减少与化学物的结合，增加游离化学物的浓度。婴儿血浆pH降低也将会影响某些化学物与蛋白质结合、分布和排泄新生儿血-脑脊液屏障不健全，通透性高，易产生神经毒性。婴儿和老人肾小球的滤过作用和肾小管分泌都较低，减弱化学物清除，延长接触时间，导致蓄积毒性增加。2.药物代谢酶系统①婴儿的药物代谢酶不完善，同工酶的构成比与成年动物可能有非常大的差异。新生小鼠中，需代谢失活的环己烯巴比妥的睡眠时间为成年小鼠的70倍，使成年小鼠睡眠时间小于1h的剂量对乳鼠有致命的毒性；四氯化碳在新生大鼠中无肝毒。氯霉素90％与葡萄糖醛酸结合，新生儿期葡萄糖醛酸结合的缺乏导致未变化的氯霉素持续高血浆水平，可导致人类婴儿严重的发绀和死亡；胆红素与葡萄糖醛酸结合不足可提高自由胆红素的水平，加上血-脑脊液屏障不健全，可引起新生儿黄疽并导致脑损害。②老年动物对某些化学物的药物代谢能力较年轻成年动物低。普萘洛尔和利多卡因的清除在老年人可能减少。可能导致毒性并与成年动物有差异。3．神经系统CS2通过抑制多巴胺-羟化酶，使多巴胺转化成肾上腺素的能力下降而作用于神经系统锥体外系。老年人神经递质的合成能力下降，肾上腺受体亦趋于减少，对神经毒物CS2的敏感性明显增加。(三)性别1．一般雄性代谢化学物比雌性更快速环己烯巴比妥的生物半衰期在雌大鼠中比在雄大鼠中长得多，诱导的睡眠时间也比雄大鼠长2．排泄的性别差异2,4-二硝基甲苯对雄性大鼠的致肝癌性更强，是由于在雄性中其葡萄糖醛酸结合物更多由胆汁排泄，随后在肠管被解离、还原后再吸收，此还原产物有致肝癌性。3．性别差异受激素和遗传因素影响氯仿对小鼠的肾毒性，性别差异在青春期时出现，雄性比雌性更敏感，阉割雄性动物能消除性别差异，随后给予雄激素可恢复性别差异。在体外，来自雄性肾脏的微粒体比来自雌性小鼠的对氯仿的代谢快10倍。(四)营养条件动物的营养状态公认对药物代谢、分布和毒性有重要的影响。1．蛋白质缺乏动物喂以含蛋白量为5%的饲料与含20%蛋白饲料的动物相比较，微粒体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非结合化学物的血浆水平增加，酶活性显著丧失：四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌性减少。2．脂肪酸缺乏可减少微粒体酶的水平和活性，使乙基吗啡，环己巴比妥和苯胺代谢减少。脂类是细胞色素P-450所必需的。3．矿物和维生素缺乏易减少化合物的代谢。饥饿或饮食改变可能减少必要的辅助因子，如Ⅱ相结合反应必需的硫酸盐的耗损。动物整夜禁食可能因正常水平的谷胱甘肽50%被消耗，影响对乙酰氨基酚和溴苯解毒，增加其肝毒性。限量饮食是指给予动物应有饲料量的60%，但补充足够的维生素和矿物质。可以延长动物的寿命，对于肿瘤的自然发生和化学诱癌有抑制作用。限量饮食可增加大鼠肝、肾的GST活性，减少致癌物加合物的形成。（五）动物笼养形式大鼠为群居性动物，单独笼养会使大鼠烦躁易怒，凶猛具有攻击性。异丙基肾上腺素对单独笼养3周以上的大鼠的急性毒性明显高于群养的大鼠。养于“密闭”笼（四壁和底为薄铁板）内的群鼠对吗啡等物质的急性毒性较养于“开放”笼（铁丝笼）中的大鼠为低。动物笼养的形式、每笼装的动物数、垫料和其他因素也能影响某些化学物的毒性。第三节环境因素一、气象条件（一）温度环境温度的改变可引起不同程度的生理、生化系统和内环境稳定系统的改变，如改变通气、循环、体液、中间代谢等并影响化学物的吸收、代谢、毒性