瑞氏综合征

瑞氏综合征【概述】瑞氏综合征（Reyesyndrome）又称脑病合并内脏脂肪变性（encephaloathyWithfattydegenerationoftheviscera）是急性进行性脑病。病理特点是急性脑水肿和肝、肾、胰、心肌等器官的脂肪变性。主要的超微结构改变是线粒体异常。临床特点是在前驱的病毒感染以后出现呕吐、意识障碍和惊厥等脑症状以及肝功能异常和代谢紊乱。【病因】尚不完全清楚。一般认为与下列因素有关，但均非唯一的原因。①感染：病前常见病毒感染，表现为呼吸道或消化道症状。致病原可能是流感病毒、水痘、副流感、肠道病毒、E-B病毒等。但至今尚没有证据认为本病是由于病毒的直接感染所致。②药物：有较多的证据认为，病儿在病毒感染时服用水杨酸盐（阿斯匹林）者，以后发生本病的可能性大。近年来在英、美等国家减少或停止应用水杨酸以后，本病的发生率已有所下降。此外，抗癫痫药物丙戊酸也可引起与瑞氏综合征相同的症状。③毒素：黄曲霉素、有机农药等污染食物可出现与本病相同的症状。④遗传代谢病：一部分病儿有家族史。有些先天性代谢异常可引起瑞氏综合征的表现，有时称为瑞氏样综合征（Reye-likesyndrome），例如全身性肉碱缺乏症，鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏引起的高氨血症等。随着遗传学技术的进步，将有更多的瑞氏综合征得出遗传代谢病的特异诊断。【发病机制】现认为，脑病是由于急性线粒体损伤所致。严重的代谢紊乱也是线粒体功能障碍的结果。线粒体对氨基酸代谢、脂肪代谢、有机酸代谢和糖代谢均有影响。线粒体内有尿素循环所需的酶系统，线粒体功能受损时，该酶系统发生缺陷，不能将体内的氨变成尿素，大量的氨积聚体内，形成高氨血症，引起机体的氨中毒。高氨血症是脑功能障碍的一个重要原因。线粒体功能障碍时，脂肪酸氧化过程也受到阻碍，致使短链脂肪酸（丙酸、丁酸、异丁酸、异戊酸等）积聚体内，加重高氨血症，并干扰糖酵解、丙酮酸分解和线粒体的氧化磷酸化功能，这对脑组织的功能均有不良影响。近来提出，瑞氏综合征时血中二羧酸（Dicarboxylicacid）增多是发病的重要原因。据认为，二羧酸是线粒体功能的抑制物。瑞氏综合征时，病人血中二羧酸明显增高，且其浓度与血氨增高的水平相关，与病情的严重程度也相关。伴有二羧酸贮积的先天性脂肪酸代谢异常的临床表现均与瑞氏综合征相似，这些都提示二羧酸确实对瑞氏综合征的发病起重要作用。而在瑞氏综合征时为什么二羧酸增高，这是因为线粒体的脂肪酸β氧化受阻所致。正常人体的脂酸主要是以单羧酸的形式存在，单羧酸在线粒体内经过β氧化，成为酮酸。而在瑞氏综合征时，线粒体的β氧化受阻，体内的单羧酸被迫经由另一途径进行代谢，就是进入肝微粒体内经过omega氧化而形成二羧酸。这种二羧酸的蓄积是抑制线粒体功能的重要原因。在瑞氏综合征的恢复期，二羧酸逐渐减少，以至消失。【临床表现】发病年龄以6个月至4岁多见，亦可见于任何年龄。起病前常有呼吸道或消化道的病毒感染症状，数日后或晚至2～3周后出现频繁呕吐，尤以婴儿更为严重，可有脱水、酸中毒及电解质紊乱。随着病情发展出现意识障碍和颅内压增高的表现，惊厥、昏迷、呼吸不整等症状进行性加重，最后发生脑疝和脑干功能障碍。有时将病程分为数期，分期是以脑病症状的发展为依据的（参照Lovejoy，1974），应结合个体特点来具体分析。Ⅰ期的主要表现是呕吐、嗜睡、淡漠；Ⅱ期有定向力丧失、谵妄、不安、呼吸深快、腱反射亢进、肝功能不全；Ⅲ期有意识模糊或昏迷，去皮层强直，过度换气，病理反射，瞳孔对光反应存在，肝功能不全，脑电图明显异常；Ⅳ期昏迷加深，去大脑强直体位，瞳孔散大、对光反应消失，脑干功能障碍，呼吸不整，各型抽搐，视乳头水肿；Ⅴ期全身肌张力消失，腱反射引不出，对外界刺激无反应，心率变慢，血压降低，终至呼吸停止。本分期的Ⅰ、Ⅱ期代表脑水肿的加重过程和肝功能障碍所致代谢紊乱，Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期是颅内压增高和脑疝的发展。小婴儿的病情特点是发热明显，突然呼吸急促或暂停，易有惊厥发作，前囟饱满，频繁呕吐，低血糖。瑞氏综合征一般不伴有高热，神经系统限局征和脑膜刺激征不明显。肝脏可有轻、中度肿大，一般无黄疸。偶可见心律紊乱、肾功能不全或胰腺炎等症状。各例的病情不一，轻重不等，轻症者或治疗及时者可在病的早期停止发展而逐渐恢复，严重者可在数日内甚至24小时内死亡。【实验检查】周围血白细胞计数增加，以中性粒细胞为主。血氨在早期升高，可达176μmol/L（300μg/dl）以上，在数日内降至正常。早期有血清转氨酶升高，乳酸脱氢酶增高，凝血酶原时间延长，以后很快恢复正常。低血糖在婴儿最明显。血乳酸和丙酮酸增高，代谢性酸中毒和呼吸性碱中毒同时存在。线粒体酶的活性明显降低，例如合成尿素的酶系统、参与三羧酸循环的酶和细胞色素氧化酶等。细胞浆的各种酶的活性为正常。脑脊液压力增高，没有炎症改变，细胞数和蛋白均正常，糖量因血糖而异。脑电图呈弥漫性脑病改变，背景波呈广泛高幅慢活动，有的有痫样放电（棘波）。【病理】光镜下，脑组织的主要改变是严重脑水肿、脑疝，神经元和星形胶质细胞肿胀，但没有炎症或脱髓鞘改变。肝脏的主要异常是弥漫性脂肪浸润，无坏死灶、无炎症改变。脂肪变性也见于近端肾曲管、心肌、胰腺等脏器。电子显微镜检查可见严重的线粒体异常：肝细胞、神经元以及肌细胞内的线粒体均有明显肿胀、多形变、基质有颗粒状物质积聚，线粒体嵴的数目减少并有断裂现象。肝细胞的其他改变还有过氧化物小体增多，肝糖原缺乏以及滑面内质网增加。【诊断说明】根据小儿病前有前驱病毒感染和以后急性进行性脑症状，如呕吐、惊厥、意识障碍，但没有神经系局灶征、脑脊液压力高但无炎症改变等特点就应考虑瑞氏综合征的可能。再根据生化代谢的特点如早期血氨高、血糖低、凝血酶原时间延长、血清转氨酶升高、血胆红素不高等方面来支持本病的诊断。如能早期诊断，可能避免发展为后期的严重颅内压增高、脑疝和脑干中枢受压的表现。【鉴别诊断】瑞氏综合征与中枢神经系统感染（病毒性脑炎、化脓性脑膜炎）的主要区别是后者脑脊液有炎症改变。与病毒性肝炎的脑症状的主要区别是后者有黄疸和持续性肝功能损害。所谓急性中毒性脑病是一组诊断标准不很明确的综合征，其与瑞氏综合征的共同点是常与全身性感染有关，临床表现也是惊厥和意识障碍等颅内压增高的症状，病理也有脑水肿、没有炎症。所不同的是没有线粒体病变，不伴内脏脂肪变性，如治疗及时，一般病程较瑞氏综合征为轻。遗传代谢病之中，有不少病种的临床表现与瑞氏综合征相似，例如尿素循环的酶系统的缺陷（鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏等），全身性肉碱缺乏症，一些有机酸尿症，中链和长链脂肪酸酰基辅酶A脱氢酶缺陷等。这些遗传代谢病许多都伴有高氨血症，有的伴有二羧酸尿症。其特点是有家族史，起病较早且有相同症状的反复发生或周期出现，肝不大，生长发育迟缓，常因进食大量其所不能代谢的食物而诱发，例如有先天性高氨血症的代谢病可因进食大量蛋白质食物而突发类似瑞氏综合征的症状。遗传代谢病的确诊要靠生化代谢分析、酶测定、基因分析等方法。【治疗说明】应采取综合措施。重点是纠正代谢紊乱，控制脑水肿和降颅内压，加强护理和控制惊厥等对症处理。1.纠正代谢紊乱①低血糖必须及时纠正，静脉输入10％～15％葡萄糖，每日约1200～1600ml/m2。当血糖达到稍高于正常水平时，可加用胰岛素以减少游离脂肪酸。②降血氨可用腹腔透析，新鲜血液交换输血；精氨酸滴注或新霉素口服或灌肠以减少产氨；瓜氨酸可使氨转变为尿素。③维持电解质及酸碱平衡，注意防止低钙血症。④用维生素K治疗低凝血酶原。2.控制脑水肿、降低颅内压、维持脑的灌注压①降颅内压用渗透利尿剂，甘露醇静注，每次约1.0g/kg，开始每4～6小时一次。地塞米松可同时应用。血液渗透压应维持在315～320mOsm/L。②监测颅内压可用蛛网膜下或硬膜外的测压计，使颅内压维持在2.67kPa（20mmHg）以下。③监测血气，保持呼吸道通畅，防止低氧血症和高碳酸血症，以避免加重脑水肿。④维持正常血压，以保证脑内灌注压在6.67kPa（50mmHg）以上。脑灌注压＝平均动脉压-颅内压，如果脑灌注压过低，则引起脑缺氧，加重脑水肿。脑水肿时常须限制液体入量，但应适当，以免出现低血容量性低血压。⑤其他降颅内压的方法亦可选择使用。如过度通气治疗，可降低PaCO2，使脑血管收缩，脑容积减小。有人主张用大剂量苯巴比妥昏迷以降颅内压，同时需有脑电图监测和人工呼吸设施。苯巴比妥的血中浓度应在25～40μg/ml。3.加强护理、控制惊厥注意保持气道通畅，保持适应的头高位但不可屈颈。正确记录出入量。体温应维持在37℃以下。有惊厥者用止惊剂。气管切开的系带不可过紧以免阻碍脑的静脉还流。【预后说明】瑞氏综合征的预后与病情轻重、进展速度以及治疗早晚有关。小婴儿预后较差。凡有早期昏迷、去大脑强直、反复惊厥、血氨在176μmol/L（300μg/dl）以上、高血钾、空腹血糖在2.2mmol/L（40mg/dl）以下者，预后不良。病死率约10％～40％。存活者中可有智力低下、癫痫、瘫痪、语言障碍或行为异常。【概述】本征于1916年首先由HansReiter所报道。而在1776年Stoll已有类似病例介绍。Reiter综合征的特征有三：即尿道炎、结合膜炎、关节炎。所以也称为尿道、眼、关节综合征。【病因】在本病的发病机理中，环境因素和遗传因素的相互关系起决定作用。多数病例在肠道感染后发病，主要发生于志贺氏菌痢疾之后。Paronen报道在15万福氏志贺菌感染者中有344人发生Reiter综合征。Noer在602例志贺氏菌痢疾患者中，发现6例发生Reiter综合征。作者发现一例系在肠伤寒病后。也有人提出螺旋体、淋球菌、支原体、衣原体、乙型肝炎抗原、疱疹病毒等感染性病因，但均未确立。患者血清高球蛋白血症、血沉增快、C反应蛋白阳性，推测变态反应的发病机理。近年来，发现本病可能与遗传因素有关，兄弟有均患本病者，患者家族中类风湿关节炎发病者多；患者具有HLA-B27者高达70％（而一般为10％）；HLA-B27阴性的患者具有其它交叉反应抗原，如HLA-B7、Bw22或Bw42。本病多见于年长儿。【临床表现】多为急性发病，伴有高热。泌尿、生殖系表现该系统的发生率在90％以上，最常见者为尿道炎，可有浆液性或浆液脓性分泌物，排尿时有灼烧感或剧痛，尿道口红肿，可并发膀胱炎。也可见龟头炎，发生率为23～50％，为无痛性浅表糜烂，周围为环状红斑。起病时可仅为小疱，破裂后形成浅表糜烂。包皮的冠状缘及龟头附近也常波及。有时龟头炎可先于其他症状前出现，或仅有龟头炎而无明显尿道炎。女性尿道炎较少。关节症状关节症状在三联征中最为突出，发生率达90％以上，有剧烈疼痛及烧灼感，进而肿胀，多在病程第二周出现，从单关节发展至多关节，好发于负重的下肢关节，如膝关节及踝关节，也见手指、足趾、腕、髋、脊椎关节。应用镇痛剂后数日内即可缓解。一般预后良好。据报道有5％残留足关节的永久畸形。关节渗出液培养无菌生长。眼部症状三分之二的病例有眼部症状，眼结合膜炎是本病三联征之一。一般先从下眼睑的结合膜开始，呈均匀平坦光滑略带紫色。轻度者可无症状，中度结膜炎患者眼内有砂砾感并有稀浆液性分泌物。在睑结膜及穹窿部呈均匀性炎症，局部充血可扩展至球结合膜部。重症病例有眼痛、畏光等症状，球结膜有水肿。病变多为两侧性。80％患者的结合膜炎在1～4周内自行缓解。此外，尚可见到角膜炎、巩膜炎、虹膜炎、虹膜睫状体炎、角膜溃疡等。角膜炎的发生率为3～8％。眼症状可在数天或数周内消失。其他症状皮肤粘膜病变常见。皮疹初起为淡黄水疱，继而破溃形成浅表溃疡，多发生于生殖器、掌跖、上腭、咽部。皮疹常结痂及上皮角化。口腔病变也可见于舌、颊、唇和软腭的粘膜，在悬雍垂及扁桃体周围可见进行性融合性红斑。舌面上见红色乳头或表浅糜烂。约10％患者可有心脏异常，如心肌炎或心包炎。心电图呈各个部位的传导阻滞。约1％患者有神经系统异常，常见者为多发性周围神经炎、暂时性偏瘫和脑膜脑炎。呼吸道病变占8％，肺部浸润病灶及胸膜炎。尚见腹泻，腮腺肿大等。【实验室检查】外周白细胞正常或轻度增