第一章第二节生物药剂学概述

1第二节药物体内过程及其与药物效应之间的关系药物进入机体后，一方面作用于机体而影响某些器官组织的功能；另一方面药物在机体的影响下，可以发生一系列的运动和体内过程，这也正是生物药剂学所要研究的内容。药物自用药部位被吸收进入（静脉注射则直接进入）血液循环，然后分布于各器官组织、组织间隙或细胞内，有些药物则在血浆、组织中与蛋白质结合，或在各组织（主要是肝脏）发生化学反应而被代谢，最后药物可通过各种途径离开机体，即吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）过程。其中，药物的吸收、分布和排泄过程没有结构的变化，只有部位的改变，统称为转运（transport）。而代谢与排泄过程反映原形药物从循环中的消失，合称为消除（elimination）。另外，分布、代谢和排泄过程常被统称为处置（disposition）。药物的体内过程决定药物的血液浓度和靶部位的浓度，进而影响疗效。药物的吸收过程决定药物进入体循环的速度与数量，分布过程影响药物是否能及时到达与疾病相关的组织和器官，代谢与排泄过程关系到药物在体内存在的时间。生物药剂学研究各种剂型给药后药物体内过程的规律以及影响体内过程的因素。图1-1药物的体内转运与转化过程一、药物的体内过程2药物的体内过程与药物效应有着不可分割的联系。药物效应产生是有其物质基础的。通常，药物效应的产生与药物作用部位的药物量有关，其在不同时间的浓度水平，决定了药物效应产生的快慢、效应持续的时间以及药物效应的强弱。由于分析测定技术的限制，目前很难直接测定作用部位的药物浓度变化，药物的体内过程通常只能以血药浓度的变化进行表征。因此，药物的体内过程决定了不同时间的血药浓度水平，间接地表征了不同时间作用部位的药物浓度水平，从而影响着药物效应产生的快慢、持续时间及效应强弱。药物的吸收过程决定药物进入体循环的速度与数量，药物吸收过程的改变可以影响药物的效应。案例1-2中将抗癫痫药苯妥英钠胶囊的辅料由硫酸钙换为乳糖后，药物的吸收速度加快，致使苯妥英钠的血药浓度超过安全浓度而导致用药者中毒。控、缓释制剂就是通过调控药物从制剂中释放的速度与量，来影响药物吸收进入体内的速度与数量，进而表现其药物的作用特征。利什曼病是由利什曼虫引起的一种原虫性疾病，典型的症状包括不规则发热，肝脾肿大，全血减少。临床上通常使用五价锑剂如葡萄糖酸锑钠或甲基葡萄糖胺锑治疗，该药毒性大，可引起心肌炎和肾炎，而将其制成脂质体后，用药剂量减少，毒性降低，疗效得到了很大改善。问题：为什么将药物制成脂质体后可提高疗效，减少不良反应？案例1-3案例1-21968年澳大利亚生产的苯妥英钠胶囊，病人服用疗效一直很好。后来，有人将处方中的辅料硫酸钙改为乳糖，其它未变，结果临床应用时连续发生中毒事件。经研究发现，将处方中的硫酸钙改为乳糖以后，其体外释放和体内吸收都大大提高，使血药浓度超过了最低中毒浓度，因此发生中毒事件。二、药物的体内过程与药物效应3药物的分布过程影响药物到达作用部位的速度与数量，分布过程的改变也可以影响药物的效应。靶向药物制剂就是通过对药物体内分布的影响，使药物在作用部位的浓度增加而提高药物的治疗效果，同时，使药物在毒靶器官的量减少而降低药物的毒性。案例1-3中治疗利什曼病所用的锑剂毒性较大，用药后药物全身分布，易产生严重的毒副作用。将其制成靶向制剂，如用脂质体将其包裹，由于脂质体无毒性和无免疫原性，选择性高，靶向性强，能使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞，而减少其他部位的分布，从而减轻全身反应，降低毒性，提高疗效。药物在体内的代谢和其药理作用密切相关。如果药物的代谢速度快，在体内很快被清除，疗效就不能持久或不能发挥应有的药效。但有的药物本身没有药理活性，在体内经代谢后产生有活性的代谢产物，如硝酸异山梨酯在体内需脱硝基成为活性代谢物单硝酸异山梨酯而产生药效。案例1-4中，硝酸甘油是治疗心绞痛急性发作的常用药物，该药口服虽然能完全吸收，但由于该药主要在肝脏代谢，首过效应大，90％被谷胱甘肽和有机硝酸酯还原酶系统灭活，起不到疗效。而经舌下给药，可直接由口腔粘膜吸收后进入上腔静脉，再到体循环，不经肝脏就可发挥疗效，避免了肝脏的首过效应。因此硝酸甘油临床上多采用舌下含服。患者，男，50岁，劳累后出现心前区疼痛，疼痛主要位于胸骨上段，向左上肢放射，疼痛时呈绞榨样或紧缩样剧痛，持续3min~5min后缓解。入院诊断为心绞痛急性发作，给予硝酸甘油治疗，每次0.5mg，发作时舌下含服。问题：硝酸甘油治疗心绞痛为何要舌下含服？口服是否也能取得较好疗效？案例1-5案例1-44药物的排泄与药效、药效维持时间及毒副作用等密切相关。当药物的排泄速度增大时，血液中药物量减少，药效降低；由于药物相互作用或疾病等因素的影响，排泄速度降低时，血液中药物量增大，此时如不调整剂量，往往会产生毒副作用。案例1-5中，地高辛76%原药经肾排泄，当肾功能不全时(患者血肌酐浓度高于正常)容易造成地高辛蓄积，引起地高辛中毒。因此，研究药物排泄的规律，是制定治疗方案的基础，是提高治疗效果、减少不良反应的前提条件。患者，男，55岁，因恶心、呕吐、眩晕、心悸3d入院。经查：体重68kg，血压160/100mmHg，心率138次/分，黄视、谵妄；心电图提示室性心律失常、房室传导阻滞。追问病史，患者入院前在当地诊所就医，诊断为慢性心功能衰竭，医生给予地高辛0.5mg每日1次，连续用药14d。临床诊断：慢性心功能衰竭、洋地黄中毒。入院后查血药浓度为3.5ng·ml-1，血肌酐40mg·L-1。问题：患者出现洋地黄中毒的原因是什么？