卡培他滨在晚期乳腺癌的应用

卡培他滨在晚期乳腺癌的应用复发转移乳腺癌化疗简介晚期乳腺癌的治疗策略推荐的化疗药物和方案–HER2-MBC化疗方案–HER2+MBC化疗方案卡培他滨在晚期乳腺癌的主要研究晚期乳腺癌的维持化疗概述大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发的病例只有不到10%的乳腺癌在初次诊断时即为转移性乳腺癌1接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会发展为晚期乳腺癌2乳腺癌常见的转移部位是骨、肝、肺和中枢神经系统1。哈里森肿瘤学手册.人民军医出版社2010年9月第一版.2。HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372治疗目的转移性乳腺癌是不可治愈的，因此需仔细权衡治疗相关性毒性与预期临床获益之间的关系主要目标–延长总生存–提高生活质量–改善无进展生存期–控制肿瘤相关症状哈里森肿瘤学手册.人民军医出版社2010年9月第一版.转移性乳腺癌初始治疗及后续治疗考虑因素-2012ESMO指南推荐AnnalsofOncology23(Supplement7):vii11–vii19,2012.疾病相关因素患者相关因素无病间期患者意愿之前的治疗方案和治疗反应年龄HER2，ER的状态绝经状态肿瘤负荷合并的基础疾病及PE评分是否需要快速缓解症状经济条件及心理状态所在国家可获得的药物晚期乳腺癌ER和/或PR阳性ER和PR阴性HER2阳性化疗+靶向治疗HER2阴性化疗疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移伴有症状的内脏转移对内分泌治疗无效内分泌治疗（HER2阳性加靶向）化疗1.中华医学杂志2011;91(2):73-75.2.NCCN乳腺癌指南.Ver32013.疾病进展或内分泌失败后晚期乳腺癌的系统治疗策略是否需要快速缓解症状是否需要快速缓解症状复发转移乳腺癌化疗简介复发转移乳腺癌的化疗适应症推荐的化疗药物和方案–HER2-MBC化疗方案–HER2+MBC化疗方案转移性乳腺癌化疗策略–联合化疗–单药序贯化疗–维持化疗–姑息治疗转移性乳腺癌化疗的随访间期蒽环类联合紫杉类较联合其他药物无显著优势一项多中心，随机对照Ⅲ期研究晚期乳腺癌一线化疗n=705EP组(n=353)表柔比星75mg/m2紫杉醇200mg/m2q3wEC组(n=352)表柔比星75mg/m2环磷酰胺600mg/m2q3w治疗直至出现中-重度心脏毒性主要终点：PFS次要终点：OS，ORR，毒性LangleyRE,etal.JClinOncol2005;23:8322-8330.随机注：可以纳入既往蒽环治疗史患者，但累积剂量限制在多柔比星≤300mg/m2或表柔比星≤400mg/m2EP组vs.EC组：PFS及OS无显著差异RuthE,etal.JClinOncol2005;23:8322-8330.比例时间（月）HR=1.0795%CI,0.92to1.24p=0.41mPFS(月)1年PFSEP716%EC7.120%PFSOS比例时间（月）HR=1.0295%CI，0.87to1.19P=0.8mOS(月)2年OSEP1326%EC1427%该研究对同类研究进行了荟萃分析蒽环+紫杉方案未显示出生存优势RuthE,etal.JClinOncol2005;23:8322-8330.OSPFS蒽环+紫杉方案显著增加3/4级不良事件发生率RuthE,etal.JClinOncol2005;23:8322-8330.p=0.02p=0.09p=0.60p=0.02p=0.0006p0.00013/4级不良事件发生率（%）蒽环+紫杉方案在晚期乳腺癌的思考蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问题，在晚期乳腺癌中的越来越少蒽环+紫杉方案在同类研究中未显示生存优势，同时显著增加3/4级不良事件发生率2013年NCCN指南已经明确提出，不再推荐蒽环+紫杉传统方案。HER2-转移性乳腺癌化疗方案（NCCN指南）单药方案（优选）–蒽环类•阿霉素•脂质体阿霉素–紫杉类•紫杉醇–抗代谢类•卡培他滨•吉西他滨–其他微管类抑制剂•长春瑞滨•艾日布林单药方案（次选）•环磷酰胺•多西他赛•白蛋白结合紫杉醇联合方案–CAF/FAC–FEC–AC–EC–CMF–DX（多西他赛+卡培他滨）–吉西他滨+紫杉醇–吉西他滨+卡铂–紫杉醇+贝伐单抗•顺铂•表阿霉素•依沙匹隆NCCNGuidelinesforBreastCancer2014.Version3.辅助首选蒽环蒽环类CAF、CEFAC、EC未化疗或CMFHER2-复发转移性乳腺癌化疗药物选择原则多西他赛联合卡培他滨TX紫杉醇吉联合吉西他滨GP吉西他滨联合卡铂GC蒽环类及紫杉类治疗失败卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、铂类、伊沙匹隆、ABXHER2+转移性乳腺癌化疗方案HER2+晚期乳腺癌辅助阶段使用过曲妥珠单抗Yes治疗结束12个月内复发Yes二线抗HER2TDM1一线抗HER2方案NoER/PR+？一线方案帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类进展No二线抗HER2TDM1Yes一线方案：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类或内分泌+曲妥珠单抗/拉帕替尼或单独内分泌进一步进展之前没有使用过TDM13线使用TDM1之前没有使用过帕妥珠单抗，3线使用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类之前使用过帕妥珠单抗，TDM1，使用其他3线方案2014ASCOHER2+转移性乳腺癌治疗指南中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）HER2+转移性乳腺癌一线方案–曲妥珠单抗可联合紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、和卡培他滨，或者曲妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂三药方案，以及联合多西他赛+帕妥珠单抗–HER2和激素受体同时阳性的晚期乳腺癌中，对病情发展较慢或不适合化疗的患者可以选择曲妥珠单抗联合内分泌治疗–使用期间每3个月检查一次LVEFHER2+转移性乳腺癌二线方案–含曲妥珠单抗方案治疗后发生疾病进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，后续应继续阻滞HER2通路–可保留曲妥珠单抗，而更换其他化疗药物，如卡培他滨–也可以换用拉帕替尼加用其他化疗药物，如卡培他滨–也可以停细胞毒药物，而使用两种靶向治疗药物的联合，如拉帕替尼联合曲妥珠单抗，或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗–也可以考虑使用TDM1中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）HER2阳性MBC一线治疗：标准含曲妥珠单抗为基础的治疗PD继续曲妥珠单抗一线治疗直至PD二线治疗方案HER2阳性MBCRoadmapinChinaTDM-1和Pertuzumab未上市每2-4周期进行疗效评估CR/PR/SD曲妥珠单抗+卡培他滨/化疗药物曲妥珠单抗+拉帕替尼拉帕替尼+卡培他滨复发转移乳腺癌化疗简介晚期乳腺癌的治疗策略推荐的化疗药物和方案–HER-MBC化疗方案–HER+MBC化疗方案卡培他滨在晚期乳腺癌的主要研究晚期乳腺癌的维持化疗卡培他滨乳腺癌适应症希罗达单药vs.CMF一线治疗的III期临床研究主要终点：质量调整后的PFS次要终点：–OS&PFS–RR–健康相关性QoL与安全性1.StocklerMR,etal.JClinOncol2007;25(Suppl.18):39s(Abst1031).2.ZielinskiC,etal.AnnOncol2010;Mar23Epubaheadofprint.PS=体力状态;QoL=生活质量不适合较强化疗的MBC患者•分层:•研究中心•PS•肝脏/脑转移•计划使用双磷酸盐/强的松连续(Cont)希罗达650mg/m2BID,第1–21天,每21天间歇(Int)希罗达1,000mg/m2BID,d1-14,每21天传统CMF口服环磷酰胺100mg/m2,d1-14IV甲氨蝶呤40mg/m2,第1,8天IV5-FU600mg/m2,第1,8,每28天R缓解率1.StocklerMR,etal.JClinOncol2007;25(Suppl.18):39s(Abst1031).2.ZielinskiC,etal.AnnOncol2010;Mar23Epubaheadofprint.每12周评估肿瘤(RECIST);中位随访4年%IntX(n=107)ContX(n=107)CMF(n=109)总体RR(ORR)完全缓解(CR)部分缓解(PR)224182002018117稳定(SD)394641疾病控制率(CR+PR+SD)616659无进展生存期1.StocklerMR,etal.JClinOncol2007;25(Suppl.18):39s(Abst1031).2.ZielinskiC,etal.AnnOncol2010;Mar23Epubaheadofprint.0612182430364248时间(月)1.00.80.60.40.20PFS希罗达(n=214)：中位6个月CMF(n=109)：中位7个月HR=0.8695%CI=0.67-1.10P=0.2希罗达较CMF显著延长OS1.StocklerMR,etal.JClinOncol2007;25(Suppl.18):39s(Abst1031).2.ZielinskiC,etal.AnnOncol2010;Mar23Epubaheadofprint.0612182430364248时间(月)1.00.80.60.40.20OS希罗达(n=214)：中位22个月CMF(n=109)：中位18个月HR=0.7295%CI=0.55-0.94P=0.0218m22m希罗达单药耐受性好StocklerMR,etal.JClinOncol2007;25(Suppl.18):39s(Abst1031).*P≤0.0001Xvs..CMF;†P=0.03Xvs..CMFIntXContXCMF****†3/4级不良事件发生率(%)50403020100HFS嗜中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少口腔炎感染脱发其他毒性腹泻疲乏恶心呕吐血小板减少贫血卡培他滨单药vsCMF晚期一线小结卡培他滨单药一线化疗能达到与CMF相似的PFS，并且OS优于CMF卡培他滨3/4级血液学毒性发生率低于CMFXT治疗任何HER2状态MBC患者的关键III期注册临床研究–XTvs.T：研究设计主要研究终点：TTP次要研究终点：OS和有效率TTP=至疾病进展时间XT(n=255)•X:1,250mg/m2BID,d1-14,q21d•T:75mg/m2(1-hr)IV,d1,q21dT(n=256)•T:100mg/m2(1-hr)IV,d1q21d•局部晚期和/或转移性乳腺癌女性•≥18岁•有可测量病灶•不可切除•既往蒽环类治疗失败RO’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23.既往治疗情况O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23.*2例为四线既往治疗(%)XT(n=255)T(n=256)蒽环类药物100100烷化物93925-FU7774紫杉醇109几线治疗一线二线三线354817315316*XT组较T组显著提高客观缓解率O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23.*WHO标准XT(n=255)%(95%CI)T(n=256)%(95%CI)P值确认的ORR*42(36–48)30(24–36)0.006CR5(2-8)4(2-7)SD38(32–44)44(38–50)PD11(7–15)20(15–25)XT组较T组显著延长TTPO’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23.02468101214161820222426281.00.80.60.40.20TTP时间(月)XT(n=255)：中位6.1个月T(n=256)：中位4.2个月HR=0.65295%CI=0.545-0.780P=0.0001XT安全性：3/4级不良事件O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20