第三章中枢神经系统药理学概论

第三章中枢神经系统药理学概论中枢神经递质及其受体1、乙酰胆碱（Ach）在中枢分布广泛，受体分M及N型，功能与运动、记忆、警觉及内脏活动有关，中枢Ach主要为兴奋性递质，如动物激怒时，脑内Ach释放，睡眠时Ach释放减少。2、去甲肾上腺素（NA）NA在中枢内分布较集中，主要在下丘脑等处，受体分α和β型，功能与警觉、睡眠、情绪等等调节有关，当中枢NA能神经元活性增高时，表现愉快、激动等效应。3、多巴胺（DA）DA在脑内分布很不均匀，大部分DA集中分布在纹状体、黑质和苍白球，受体D1及D2型。脑内DA能神经通路有医学教育网收集整理①黑质－纹状体通路：属于锥体外系，使运动协调。当此通路的功能减弱时引起怕金森病，功能亢进则出现多动症。②中脑－边缘系统通路：功能与情绪、情感有关。③中脑－皮质通路：功能与精神、理智有关。④结节－漏斗通路：主管垂体前叶的内分泌功能。精神分裂症患者的第②、③条通路第功能失常，并伴有脑内DA受体增多。抗精神分裂症药通过阻断这两条通路的D2受体发挥疗效。阻断黑质－纹状体和结节－漏斗通路分别引起锥体外系副作用和内分泌方面改变。4、5－羟色胺（5－HT）在中枢内以松果体含量最多，受体分S1及S2型。功能是维持情绪和情感的稳定，参与体温、睡眠、内分泌等调节。5－HT的功能以抑制、稳定为主，而NA以兴奋、激动为主。5、γ－氨基丁酸（GABA）存在于脑内，以黑质、苍白球中含量最高。GABA是中枢抑制性递质，如癫痫患者大脑皮层缺乏GABA可引起惊厥，丙戊酸钠因能抑制GABA降解而对各种癫痫发作有效。6、内阿片肽为内源性阿片样肽对简称，脑内以纹状体、下丘脑垂体含量最高。阿片（主要有效成分为吗啡）有镇静、催眠、镇咳、抑制呼吸等作用。7、组胺（H）脑内组胺的分布很不均匀，以下丘脑和网状结构含量较高，受体分H1及H2型。有调节精神活动、降低体温、增加水摄入和引起呕吐等作用，脑内H1受体激动呈现兴奋，H2受体激动呈现抑制，抗组胺药的嗜睡副作用可能与阻断H1受体有关。8、前列腺素（PG）PG在各脑区分布均匀，医学教育网收集整理已知多种PG都有致热作用，以PGE2致热作用最强。中枢PG合成酶（环氧酶）抑制剂如乙酰水杨酸使PG合成减少而呈现解热作用。二、中枢神经系统药物作用的基本方式（一）直接作用于受体：激动或阻断受体。（二）影响递质的传递过程：影响合成、储存、释放、再摄取、代谢及灭活。（三）影响神经细胞能量代谢及膜稳定性。三、中枢神经系统药物的分类1、中枢兴奋药。2、中枢抑制药：全身麻醉药、镇静催眠药、抗癫痫药、抗震颤麻痹药、抗精神失常药、镇痛药及解热镇痛抗炎。全身麻醉药全身麻醉药全身麻醉药（generalanaesthetics）是一类能抑制中枢神经系统功能的药物，使意识、感觉和反射暂时消失，骨骼肌松弛，主要用于外科手术前麻醉。吸入性麻醉药吸入性麻醉药（inhalationanaesthetics）是挥发性液体或气体，前者如乙醚、氟烷、异氟烷、恩氟烷等，后者如氧化亚氮。作用机制：吸入性麻醉药经肺泡动脉入血，而到达脑组织，阻断其突触传递功能，引起全身麻醉。其作用机制的学说很多，尚未趋统一。但脂溶性学说，至今仍是各种学说的基础。有力的依据是化学结构各异的吸入性麻醉药的作用与其脂溶性之间有鲜明的相关性，即脂溶性越高，麻醉作用越强。现认为吸入性麻醉药溶入细胞膜的脂质层，使脂质分子排列紊乱，膜蛋白质及钠、钾通道发生构象和功能上的改变，抑制神经细胞除极，进而广泛抑制神经冲动的传递，导致全身麻醉。麻醉分期吸入性麻醉药对中枢神经系统各部位的抑制作用有先后顺序，先抑制大脑皮质，最后是延脑。麻醉逐渐加深时，依次出现各种神经功能受抑制的症状。常以乙醚麻醉为代表，将麻醉过程分成四期，简介如下。一期（镇痛期）从麻醉开始到意识消失。此时大脑皮质和网状结构上行激活系统受到抑制。二期（兴奋期）兴奋挣扎，呼吸不规则，血压心率不稳定，是皮质下中枢脱抑制现象。不宜进行任何手术。一、二期合称诱导期，易致心脏停搏等意外。三期（外科麻醉期）兴奋转为安静、呼吸血压平衡，标志着本期开始。皮质下中枢（间脑、中脑、桥脑）自上而下逐渐受到抑制，脊髓由下而上逐渐被抑制。此期又分为四级。一般手术都在二、三级进行，第四级时呼吸严重抑制，脉搏快而弱，血压降低。表明延脑生命中枢开始受抑制。应立即减量或停药，以免进入以呼吸停止为特征的第四期。上述麻醉的分期，在现代临床麻醉中已难看到。但只要在实践中仔细观察，掌握复合麻醉深度，不难达到满意的外科麻醉状态。体内过程吸入性麻醉药的吸收及其作用的深浅快慢，首先决定于它们在肺泡气体中的浓度。在一个大气压力下，能使50%病人痛觉消失的肺泡气体中麻醉药的浓度称为最小肺泡浓度（minimalalveolarconcentration,MAC）。各药都有其恒定的数值，它反映各药的麻醉强度，MAC数值越低，反映药物的麻醉作用越强。肺泡中药物进入血液的速度还与肺通气量、吸入气中药物浓度、肺血流量及血/气分布系数等有关。血/气分布系数是指血中药物浓度与吸入气中药物浓度达平衡时的比值。此系数大的药物，达到气/血分压平衡状态较慢，诱导期较长。因此，提高吸入气中药物浓度可缩短诱导期。药物由血分布入脑受脑/血和血/气分布系数的影响。前者指脑中药物浓度与血中药物浓度达平衡时的比值，此系数大的药，易进入脑组织，其麻醉作用较强。呼入性麻醉药主要经肺以原形排出，肺通气量大及脑/血和血/气分布系数低的药物较易排出。常用药物麻醉乙醚（anestheticether）为无色澄明易挥发的液体，有特异臭味，易燃易爆，易氧化生成过氧化物及乙醛，使毒性增加。麻醉浓度的乙醚对呼吸功能和血压几无影响，对心、肝、肾的毒性也小。乙醚尚有箭毒样作用，故肌肉松弛作用较强。但此药的诱导期和苏醒期较长，易发生意外，现已少用。氟烷（halothane）为无色透明液体，沸点50.2℃，不燃不爆，但化学性质不稳定。氟烷的MAC仅为0.75%，麻醉作用强，血/气分布系数也较小，故诱导期短，苏醒快，但氟烷的肌肉松弛和镇痛作用较弱；使脑血管扩张，升高颅内压；增加心肌对儿茶酚胺的敏感性，诱发心律失常等。反复应用偶致肝炎或肝坏死，应予警惕。子宫肌松弛常致产后出血，禁用于难产或剖腹产病人。恩氟烷（enflurane）及异氟烷（isoflurane）是同分异构物，和氟烷比较，MAC稍大，麻醉诱导平稳、迅速和舒适，苏醒也快，肌肉松弛良好，不增加心肌对儿茶酚胺的敏感性。反复使用无明显副作用，偶有恶心呕吐。是目前较为常用的吸入性麻醉药。氧化亚氮（nitrousoxide）又名笑气，为无色味甜无刺激性液态气体，性稳定，不燃不爆。用于麻醉时，患者感觉舒适愉快，镇痛作用强，停药后苏醒较快，对呼吸和肝、肾功能无不良影响。但对心肌略有抑制作用。氧化亚氮的MAC值超过100，麻醉效能很低。需与其他麻醉药配伍方可达满意的麻醉效果。血/气分布系数低，诱导期短。主要用于诱导麻醉或与其他全身麻醉药配伍使用静脉麻醉药静脉麻醉药用于麻醉，方法简便易行，麻醉速度快，药物经静脉注射后到达脑内即产生麻醉，诱导期不明显。因麻醉较浅，主要用于诱导麻醉。若单独应用只适用于小手术及某些外科处理。硫喷妥钠：脂溶性高，麻醉作用很快，但作用维持时间短暂，加之镇痛效果差，肌肉松弛不完全，临床上主要用于诱导麻醉，基础麻醉和短时小手术的麻醉。氯胺酮:NMDA受体阻断剂，可阻断痛觉传导，同时又兴奋脑干及边缘系统。引起痛觉消失而仍有部分意识存在，称为分离麻醉。对心血管具有明显兴奋作用。临床主要用于体表小手术。依托咪酯:生效快，持续时间短，强度约为硫喷妥钠的12倍。对心血管影响小，可用于诱导麻醉。大剂量快速静脉注射本品可有呼吸抑制。应用本品后可出现阵挛性肌收缩，恢复期出现恶心、呕吐症状。丙泊酚:起效快，作用时间短，苏醒迅速，对呼吸道无刺激，可降低脑代谢率和颅内压。用于全麻诱导、维持麻醉及镇静催眠辅助用药。主要不良反应为对心血管和呼吸系统有抑制作用，注射过快可出现呼吸和/或心跳暂停，血压下降等。羟丁酸钠:对心血管影响小，适用于老人、儿童及神经外科手术、外伤、烧伤患者的麻醉。肌肉松弛不好，常需与肌松药、地西泮合用。另外还用于诱导麻醉。严重高血压、心脏房室传导阻滞及癫痫患者禁用。复合麻醉：复合麻醉是指同时或先后应用两种以上的麻醉药物或其他辅助药物，减轻病人的紧张情绪及克服全麻药的诱导期长和骨骼肌松弛不完全等缺点。(1)麻醉前给药指病人进入手术室前应用药物。(2)基础麻醉对于过度紧张或不合作者(如小儿)进入手术室前先用大剂量催眠药，使进入深睡或浅麻醉状态。进手术室后再用吸入性麻醉药。(3)诱导麻醉用诱导期短的硫喷妥钠或氧化亚氮，使迅速进入外科麻醉期，后改用其他药物维持麻醉。(4)低温麻醉在物理降温的基础上配合应用氯丙嚓，使体温下降到28-30℃，降低心脏等生命器官的耗氧量，以利于进行心脏直视手术。(5)控制性降压加用短时作用的血管扩张药硝普钠或钙拮抗剂使血压适度下降，并抬高手术部位，以减少出血。常用于颅脑手术。(6)神经安定镇痛术常用氟哌利多及芬太尼按50：1制成的合剂作静脉注射，使患者达到意识模糊朦胧，痛觉消失，称为神经安定镇痛术。适用于外科小手术。如同时加用氧化亚氮及肌松药可达到满意的外科麻醉，称为神经安定麻醉。镇静催眠药镇静催眠药英文名是sedative-hypnotic,正常服用镇静催眠药有利人体健康。镇静催眠药有助于避免失眠损害人体健康和正常生活。镇静催眠药是有效帮助睡眠和有效改善睡眠的良药。镇静催眠药能避免失眠对人体的严重危害，治疗失眠病，提高睡眠质量。多数镇静催眠药属于健康药品，不属于精神药品。镇静药和催眠药之间并没有明显界限，只有量的差别。小剂量的催眠药具有镇静效果。镇静药能使人安静下来。适当使用镇静药有利于病人休养。镇静催眠药分类：包括巴比妥类药、抗焦虑药以及其它镇静催眠药等。这些药在小剂量时产生镇静作用，中等剂量时产生催眠作用。此外，抗组胺药、抗精神病药、镇痛药以及一些中草药亦有镇静催眠作用。巴比妥类药为巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身无镇静催眠作用。巴比妥酸的5位碳原子上的两个氢必须由烃基（R1，R2）取代，才具有镇静催眠作用。、侧链越长（4-8个C原子），以及侧链有分枝或有不饱和键，作用加速加强而不稳定，作用越短。C2氧若被S取代，则作用更快、更强、更短。巴比妥类药物作用的快慢、强弱、长短取决于脂溶性的大小。根据作用发生的快慢可分为慢效、中效、速效、超速效四类；按作用维持时间的长短可分为长时、中时、短时、超短时四类；但临床口服时，其睡眠持续时间无明显差别。作用：对中枢神经系统的作用具有由量变到质变的变化。小剂量时能使过度的兴奋恢复到正常，称为镇静作用；中剂量时能诱导、加深和延长睡眠，称为催眠作用；较大剂量时能解除骨骼肌强烈的抽搐，称为抗惊厥作用；大剂量时能使意识感觉消失，但易恢复，称为麻醉作用；中毒剂量时能使机能活动停止不易恢复，称为麻痹作用。作用机理：阻断脑干网状结构上行激活系统对大脑皮质的激醒作用，抑制弥散性扩散，随药物剂量大小，抑制程度的浅深而出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉和麻痹作用。也有人认为亦具有直接抑制大脑皮质的作用。用途：1、镇静：小剂量苯巴比妥(15-30mg/次,3次/日)用于焦虑、紧张、甲亢、高血压、溃疡出血、晕车船、呕吐、麻醉前给药及加强解热镇痛药作用等。2、催眠：睡前服司可巴比妥(0.1-0.2g/次)、异戊巴比妥(0.05-0.2g/次)等。苯巴比妥因醒后常有头昏、困倦等后遗作用而少用于催眠。3、抗惊厥：惊厥为中枢过度兴奋引起骨骼肌强烈的不自主收缩。急救时可选作用快的异戊巴比妥钠、戊巴比妥钠、硫贲妥钠等；预防惊厥常选用作用较长的苯巴比妥钠0.1g肌注。4、抗癫痫：苯巴比妥对癫痫大发作及癫痫持续状态有较好疗效，对精神运动性发作较差，对癫痫小发作无效。长期用服镇静量苯巴比妥可防止癫痫大发作，但有嗜睡、精神不振等副作用，不可突然停药，以免发生严重惊厥。对癫痫持续状态最好静脉给药，以迅速控制症状。5、麻醉：硫喷妥钠静脉麻醉，用于短小手术，或作为乙醚麻醉的诱